Esofagita eozinofilă (EoE) Prof. Dr. Stephan Miehlke și Prof. Dr. Stephen Attwood

Esofagita eozinofilă (EoE) Informațiile din această broșură sunt destinate numai medicilor și farmaciștilor. Conținutul se bazează pe stadiul tehnicii. Pentru informații despre domeniile de aplicare și dozarea medicamentelor, vă rugăm să consultați informațiile tehnice actuale. Editura DR. FALK PHARMA GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Germania Fax: 07 61/1514-321 E-mail: [email protected] www.drfalkpharma.de 20 Dr. Falk Pharma GmbH Toate drepturile rezervate Ediția 20

Esofagita eozinofilă (EoE) Prof. Dr. Stephan Miehlke și Prof. Dr. Stephen Attwood 3

Esofagita eozinofilă (EoE) Adresa autorilor: Prof. Dr. Stephan Miehlke Gastrointestinal Center Specialist Center Eppendorf Eppendorfer Landstr. 42 20249 Hamburg și Universitatea Centrul Esofagului Spitalul Universitar Hamburg Eppendorf Martinistraße 52 20251 Hamburg Prof. Stephen Attwood Universitatea Durham Stockton Road Durham DH1 3LE

Cuprins Introducere și context 4 Definiție 6 Tablou clinic 8 Curs clinic 10 Epidemiologie 12 Fiziopatologie 14 Diagnostic 16 Terapie 21 Rezumat și perspective 36 Alte oferte de literatură 37 Profil Jorveza 38 Aplicație 39 Referințe 40 3

Noile descoperiri din studiile științifice au condus la necesitatea actualizării ghidurilor clinice existente. În 2017, noile recomandări de consens au fost publicate în cele din urmă de Grupul european de studiu pentru esofagită eozinofilă (EUREOS) fondat în 2014. 8 Aceste orientări recomandă corticosteroizi topici (budesonidă, fluticazonă), inhibitori ai pompei de protoni (IPP) sau o dietă de eliminare pentru tratamentul EoE dacă diagnosticul este confirmat. Cu toate acestea, până în prezent nu a existat niciun medicament care să fi fost aprobat oficial pentru această indicație. Cu Jorveza (ingredient activ budesonid), primul corticosteroid topic este acum disponibil, care a demonstrat rate de remisiune convingătoare, cu tolerabilitate bună, în studii clinice randomizate și controlate. 5

Comparația EoE PPI-REE GERD 12 EoE PPI-responsive EoE (fost PPI-REE) GERD Vârstă copii + adulți copii + adulți adulți> copii sex predominanță masculină predominanță masculină bărbați = femei disfagie cu simptom dominant, obstrucție bolus disfagie, obstrucție bolus arsuri la stomac, regurgitare normal 15 eos/hpf), eozinofile mastocitare (> 15 eos/hpf), neutrofile mastocite, limfocite, puține eozinofile (2 5> 5 8> 8 11> 11 14> 14 17> 17 20> 20 întârziere diagnostic (ani) Figura 1 10

Caracterul progresiv al bolii este susținut și de studii manometrice, care arată limitări crescânde ale motilității esofagiene cu durata mai lungă a bolii. 16 EoE are, de asemenea, o influență semnificativă asupra calității vieții și a adaptabilității psihosociale atât la pacienții înșiși, cât și în mediul familial al pacienților copii. Îmbunătățirile simptomelor prin terapie sunt asociate cu îmbunătățiri măsurabile ale calității vieții. 9 În prezent, nu există dovezi că EoE este asociat cu un risc crescut de malignitate esofagiană. 8 Rata de strictură în funcție de timpul fără terapie 17 100 pacienți cu EoE fără stricturi (%) 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 Durata EoE netratată (ani) Figura 2 11

Prevalența EoE în Europa 5 Danemarca 1997 P: 0,13 2012 P: 13,8 Olanda 1996-2010 P: 4,1 Spania, regiunea Cáceres 2016 P: 80 Sudul Danemarcei 2005-2007 P: 2,3 Elveția, municipiul Olten 1989 -2004 P: 23,0 1989-2009 P: 42,8 Elveția, cantonul Vaud 2004 P: 0,16 2013 P: 24,1 Spania, regiunea Castilia-La Mancha 2005-2011 P: 44,6 Figura 3 P = Prevalență Toate datele la 100.000 de locuitori 13

Esofagita eozinofilă (EoE) Fiziopatologie Alergenii de mediu și alimentari, precum și factorii genetici joacă un rol în patogeneza EoE (vezi figurile 4 și 5). Alte boli atopice, cum ar fi astmul alergic, eczema atopică sau rinita alergică, sunt deseori prezente în același timp. Cu toate acestea, rămâne neclar dacă atopia favorizează dezvoltarea EoE. 18 20 Patogenia EoE 21 Copiii Refuzul de a mânca Vărsături Durere abdominală Disfagie Afectarea alimentelor Adulți 1 2 3 1 Hipertrofia și dismotilitatea mușchilor netezi 2 Remodelarea și fibroza laminei proprii 3 Hiperplazia și diferențierea mai mică a țesutului epitelial Remodelarea organelor și pierderea funcției Figura 4 14

Principalii alergeni alimentari ai EoE includ laptele de vacă, grâul, ouăle, soia, nucile, peștele/fructele de mare și leguminoasele. 22 În plus, alergenii aerieni și imunoterapiile orale/sublinguale sunt discutate ca posibili factori declanșatori ai EoE. 23 Alergeni alimentari obișnuiți ai nucilor de soia EoE lapte de vacă grâu ouă pește/fructe de mare Figura 5 Fiziopatologic, EoE se bazează pe un răspuns imun TH2, în care sunt implicate eozinofile activate, mastocitele și citokinele eotaxină-3, interleukină-5 și interleukină-13. De asemenea, au fost descriși factori de susceptibilitate genetică (TSLP, CAPN14). 21 15

Exemple de caracteristici endoscopice tipice Eo brazde și edeme Inele și inele de edem (trahealizare), exudat, edem strictură exudată (grad înalt) îngustare lumen lungă (esofag cu lumen îngust), fistula de sfârșit orb, ca urmare a unei perforații după dilatare îngustare lumen de grad înalt (lumen îngust) Inele de înaltă calitate, semne de hârtie creponată (ruptură lungă a membranei mucoase în timpul biopsiei) Figura 6 17

Esofagita eozinofilă (EoE) Clasificarea endoscopică a EoE (EREFS) CONCLUZII PRINCIPALE CLASIFICARE Ușor moderat Exudate severe (E) 10% din suprafața esofagului Inele (R) Inele circumferențiale subtile Inele clare, fără stenoză Inele clare, trecerea endoscopică nu este posibil Edem (Eema) (Eng. Edem) Vizibilitate redusă a vaselor mucoase Vasele mucoase complet invizibile Caneluri (F) Liniile verticale fără adâncimea vizibilă Liniile verticale cu adâncimea liberă (indentare) Stricturi (S) Prezente lazerări în timpul trecerii CLASIFICAREA LATERALĂ REZULTATE Hârtie ușoară moderată Crepe grea, marcată cu diametrul lumenului redus al esofag tubular Tabelul 3 (modificat din Hirano I, și colab., Gut. 2013 28) Cu ajutorul unui nou cateter de măsurare (EndoFLIP), se poate înregistra distensibilitatea esofagiană, care este semnificativ redusă la pacienții cu EoE, dar și nu corelat cu activitatea inflamatorie histologică. 31,32 Semnificația exactă a acestei proceduri nu poate fi încă evaluată în mod concludent. 18

Esofagita eozinofilă (EoE) Cu ajutorul unui sistem de notare EoE validat (EoEHSS), care descrie amploarea și severitatea a 8 caracteristici histologice tipice EoE (densitatea eozinofilelor, hiperplazia zonei bazale, microabcesele eozinofile, eozinofilele din stratul epitelial superficial), modifică stratul epitelial superficial) Suprafața, celulele epiteliale disceratotice, fibroza laminei proprii), biopsiile esofagiene pot fi evaluate în mod standardizat în EoE. 33 Alte metode de diagnostic În prezent, nu sunt disponibili biomarkeri neinvazivi pentru diagnosticarea sau monitorizarea EoE. Numai numărul absolut de eozinofile din sânge prezintă o bună corelație cu gradul de eozinofilie esofagiană și cu remisia histologică în timpul terapiei. 34 Metodele minim invazive, cum ar fi șirul sau tehnica citosponge, arată primele rezultate promițătoare, dar trebuie evaluate în continuare. 8 20

Terapia Obiectivele terapeutice ale tratamentului cu EoE sunt de a induce remisiunea clinică și histologică, menținerea remisiunii, prevenirea complicațiilor (obstrucție bolus, endoscopie de urgență) și îmbunătățirea calității vieții. 10 Dacă diagnosticul este confirmat, corticosteroizii topici (budesonidă, fluticazonă), inhibitorii pompei de protoni (IPP) sau o dietă de eliminare sunt recomandate în ghidurile EUREOS actuale (vezi Fig. 8). Eficacitatea terapiei trebuie verificată endoscopic și histologic după 6-12 săptămâni. 8 EUREOS algoritm EoE securizat (clinic, endoscopic, histologic) PPI TERAPIE DIETICĂ ELIMINARE CORTICOSTEROIDĂ TOPICĂ Nicio remisiune Remisie histologică, simptome persistente Remisie clinică și histologică Verificați opțiunile alternative (vezi mai sus) Stricturi/stenoze Da Nu Nu remisie Diagnostic endoscopic Dilatare Reevaluarea, Verificați diagnosticul diferențial Dieta elementară Terapii experimentale Terapie pe termen lung cu medicamente antiinflamatoare eficiente sau dietă Figura 8 (Sursa: Miehlke S și colab., Z Gastroenterol. 2018 12 [modificat din Lucendo A și colab. UEG J. 2017 8]) 21

Esofagita eozinofilă (EoE) În studiile curente de fază II/III, terapia cu tableta orodispersabilă budesonidă a arătat date de eficacitate foarte bune. În studiul de fază II, o remisiune histologică (obiectiv primar) a fost atinsă în 100% din cazuri după 2 săptămâni de tratament cu 2 x 1 mg budesonidă zilnic (vezi Fig. 9). 35 În studiul de fază III, remisia clinico-histologică finală primară combinată a fost atinsă de 58% dintre pacienți după 6 săptămâni de tratament cu 2 x 1 mg de budesonidă pe zi. Remisie histologică placebo: 90%) la simptome reînnoite. 39 Un studiu recent a arătat că din 33 de pacienți cu EoE care au realizat o remisie profundă pe termen lung prin terapia topică cu budesonidă, 27 de pacienți (82%) au recidivă clinică după întreruperea tratamentului cu steroizi topici după o medie de 22 de săptămâni (vezi sect. Fig. 12). 40 27

Esofagita eozinofilă (EoE) Rata de recurență a EoE după întreruperea terapiei pe termen lung cu steroizi topici 40 Proporția pacienților în remisie profundă 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Timp în săptămâni 82% (n = 26) după 22 de săptămâni (mediană) 0 20 40 60 80 100 120 Figura 12 Terapia cu steroizi topici are un profil de siguranță general favorabil. Nu au fost raportate până în prezent efecte secundare grave. Rata candidozei esofagiene este> 10%. 36 În majoritatea cazurilor, candidoza esofagiană este asimptomatică și poate fi tratată cu succes cu terapie antifungică locală. Steroizii sistemici nu sunt recomandați în mod explicit pentru tratamentul EoE. Deși sunt eficiente și în terapia pe termen scurt, acestea sunt asociate cu o rată ridicată a efectelor secundare sistemice. 8 28

Spray-urile topice de steroizi care sunt înghițite nu sunt adecvate pentru tratarea esofagului. 41 Pacient 3 Pacient 4 Figura 13 În trecut, steroizii topici sub formă de spray-uri au fost folosiți pentru tratarea EoE. Pacienții au fost instruiți să pulverizeze spray-ul în cavitatea bucală și apoi să-l înghită în loc să îl inhaleze. Cu toate acestea, nu există nicio modalitate de a măsura cât de mult ingredient activ a ajuns de fapt la esofag. Problema utilizării acestor produse este că nu au fost concepute pentru a livra ingredientul activ din esofag și, prin urmare, ajung acolo cantități diferite. În plus, nici doza, nici durata tratamentului nu au fost determinate științific. Când s-au folosit spray-uri, au existat puține dovezi ale expunerii la steroizi în esofag. Într-un studiu cu 11 pacienți cu EoE, s-a arătat prin scintigrafie că, chiar și atunci când spray-ul este înghițit sub supraveghere (condiții de studiu), o proporție considerabilă din ingredientul activ ajunge în plămâni și nu în esofag (vezi Fig. 13). 41 29

Eficacitatea terapiei treptate la pacienții adulți cu EoE receptiv la PPI 43 Prospectivi 121 de pacienți cu EoE (fără tratament) Omeprazol 2 x 40 mg zilnic timp de 8 săptămâni Remisie clinică + histologică (Endo + PEs * NONRESPONSE 4-eliminarea alimentelor (lapte, cereale care conțin gluten, ouă și leguminoase) 6 săptămâni> Endo + PEs * NONRESPONSE 6-Eliminare alimentară (lapte, cereale care conțin gluten, ouă, leguminoase, nuci și pește/fructe de mare) 6 săptămâni> Endo + PEs * Răspuns Re-expunere individuală Endo + PEs * Endo + PEs = endoscopie și colectarea probelor Figura 15 34

Literatură suplimentară disponibilă Ghidul pacientului pentru esofagita eozinofilă Autori: A. Schoepfer, S. Miehlke, S. Attwood 28 de pagini (JO80) Boli benigne ale esofagului Pacientul informat Ghidul pacientului pentru bolile benigne ale esofagului Autori: N. Huser, A. Jell, S. Nennstiel, C Schlag, A. Fingerle, D. Wilhelm, A. Pielenhofer, H. Wirnhier-Lang, H. Feußner 63 pagini (JO84) N. Huser, A. Jell, S. Nennstiel, C. Schlag, A. Fingerle, D Wilhelm, A. Pielenhofer, H. Wirnhier-Lange, H. Feussner Klinikum rechts der Isar, Universitatea Tehnică din München Dacă aveți întrebări suplimentare, vă rugăm să nu ezitați să ne contactați personal. Ne puteți contacta la 0761/1514-0 sau [email protected] Broșurile pot fi solicitate gratuit de la FALK FOUNDATION e.v. Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Germania Fax: 07 61/15 14-321 E-mail: [email protected] 37

Esofagită eozinofilă (EoE) Profil Jorveza 1 mg comprimate orodispersabile 53 Compoziție Fiecare comprimat orodispersabil conține 1 mg budesonid și 26 mg sodiu. Forma de dozare Jorveza este o tabletă rotundă orodispersabilă cu diametrul de 7,1 mm și înălțimea de 2,2 mm. Indicații de utilizare Jorveza este utilizat la adulți (cu vârsta peste 18 ani) pentru tratamentul esofagitei eozinofile. Dozare Doza zilnică recomandată este de 2 mg budesonidă sub formă de comprimat de 1 mg, dimineața și seara. Durata uzuală a tratamentului este de 6 săptămâni. Dacă răspunsul este insuficient, tratamentul poate dura până la 12 săptămâni. Populații speciale Pacienții cu insuficiență renală sau hepatică severă nu trebuie tratați cu Jorveza. Siguranța și eficacitatea Jorveza la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost determinate. Nu sunt disponibile date. Note privind siguranța Contraindicații, avertismente, interacțiuni, informații despre fertilitate, sarcină și alăptare, precum și o prezentare generală a posibilelor efecte secundare pot fi găsite în fișa de informații tehnice Jorveza. 38

Utilizați 53 1. 2. 1. Utilizați Jorveza după masă. 2. Așezați Jorveza pe vârful limbii și apăsați-l pe acoperișul gurii. Nu mestecați și nu înghițiți comprimatul. 2 minute 3. Jorveza se dizolvă în câteva minute. Între timp, saliva cu ingredient activ este înghițită din nou și din nou (dar nu și tableta!). Acest lucru asigură expunerea optimă a mucoasei esofagiene la ingredientul activ. 4. Nu utilizați Jorveza cu lichide sau alimente. Nu mâncați, nu beți și nu vă spălați dinții timp de cel puțin 30 de minute după utilizarea Jorveza. 5. Nu trebuie luate spray-uri, soluții sau tablete masticabile în decurs de 30 de minute înainte sau după administrarea Jorveza. 39