Critica farmaceutică

Medicamente și alimente

Prezentare generală

Interacțiunile cu alimentele pot reduce absorbția până când se pierde efectul terapeutic sau îl pot crește până la toxicitate. Substanțele care sunt din ce în ce mai hidrolizate sau complexate în tractul gastro-intestinal pot fi, prin urmare, absorbite doar într-o măsură mai mică. Dacă stomacul se golește cu o întârziere, absorbția este de obicei întârziată, ceea ce afectează începutul efectului. Pe de altă parte, absorbția medicamentelor, care sunt în general puțin solubile în secrețiile gastrice, poate fi crescută sau accelerată. Acest lucru are consecințe pentru medicamentele care au o biodisponibilitate redusă, pentru cei cu un domeniu terapeutic îngust și pentru cei cu o relație abruptă doză-efect. Acestea sunt în principal substanțe pentru care se observă o variabilitate pronunțată inter- și intra-individuală în farmacocinetică sau dinamică.

Mecanisme de interacțiune

Interacțiunile alimentare sunt în esență dependente de proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor - inclusiv formularea galenică. Din partea persoanei tratate, vârsta și starea de sănătate joacă un rol. Solubilitatea sau permeabilitatea depinde de gradul de ionizare și polaritate. Se pot forma patru grupuri:

1. Substanțe apolare ionizabile sunt ușor absorbite. Acestea includ molecule hidrofile mici, acizi slabi, cum ar fi paracetamol și baze slabe, cum ar fi verapamil (de exemplu, Isoptin® etc.) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Rata de golire gastrică afectează direct rata de absorbție a acestor medicamente.

2. Substanțe apolare neionizate: aici solubilitatea este importantă. Alimentele grase facilitează dizolvarea lor, încetinind golirea gastrică și promovând secreția acidă. Exemple de astfel de medicamente sunt Ciclosporina (Sandimmun®) și Carbamazepina (de exemplu, Tegretol®).

3. La substanțe polare ionizabile absorbția intră sub controlul permeabilității. Permeabilitatea este adesea limitată la anumite părți ale tractului intestinal (în special la duoden). Consecința este că o masă în același timp - indiferent de conținutul de grăsime - reduce absorbția medicamentelor precum furosemida (Lasix® etc.).

Al 4-lea. Substanțe polare neionizate au solubilitate și permeabilitate reduse. Consumul în același timp are un efect redus asupra acestor medicamente. Clasificarea descrisă este teoretică. În practică, este dificil de atribuit manifestarea clinică a unei interacțiuni unui mecanism specific. Interacțiunile fizico-chimice (de exemplu, efectele pH-ului) și efectele fiziologice ale alimentelor (de exemplu, rata de golire gastrică) sunt legate. Interacțiunile fizico-chimice afectează în principal viteza cu care se dizolvă un medicament.

Interacțiuni fizico-chimice

efectele pH-ului: PH afectează în principal solubilitatea medicamentelor ionizabile. Dacă valoarea pH-ului crește ca urmare a efectului neutralizant al unei mese, se precipită baze slabe precum indinavir (Crixivan®), se dizolvă acizi slabi precum saquinavir (Fortovase®, Invirase®). (1,2) Mâncarea în același timp nu are niciun efect asupra Absorbția ritonavirului (Norvir®). Valoarea pH-ului afectează, de asemenea, stabilitatea substanțelor ionizabile. Acizii instabili precum penicilamina (Mercaptyl®) sau eritromicina (de exemplu, Erythrocin®) sunt deosebit de sensibili la fluctuațiile pH-ului și pot pierde până la 50% din biodisponibilitatea lor după masă. (3,4)

Chelati: Formarea de chelați insolubili între cationii metalici precum fierul, calciul sau magneziul și multe tetracicline și fluorochinolone este bine documentată. dar nu prezintă interacțiuni semnificative clinic cu alimentele. Pe de altă parte, dacă luați ciprofloxacină (Ciproxin®) sau norfloxacină (Noroxin® etc.) împreună cu lapte sau produse lactate, biodisponibilitatea scade cu 33% sau 50%. (5,6)
Biodisponibilitatea bifosfonaților alendronat (Fosamax®) și risedronat (Actonel®) este optimă dimineața pe stomacul gol, dar este mai mică de 1% din doză. Absorbția acestor medicamente este grav afectată de cationii divalenți: dacă sunt înghițiți cu suc de portocale sau cafea în loc de apă, biodisponibilitatea lor este din nou redusă cu 60% sau aproximativ 85%. Cu cât așteptați să luați micul dejun după ce ați luat bifosfonat, cu atât mai mult medicament este absorbit. (9)
Când haloperidolul (Haldol®) este luat cu cafea sau ceai, se pot forma complexe insolubile; cu toate acestea, acest lucru nu este foarte bine documentat.

Adsorbția pe fibre nedigerabile, Modul în care acestea sunt utilizate terapeutic în tratamentul diabetului (Guar, Leiguar®), întârzie absorbția digoxinei în primele 6 ore după ingestie și reduce biodisponibilitatea fenoximetilpenicilinei (Penicilina V) cu 28%. (8) Pectina și tărâțele de ovăz inhibă acest lucru Absorbția lovastatinei medicament hipolipemiant (nedisponibil în Elveția) într-o asemenea măsură încât se pierde efectul hipolipemiant. La persoanele care suferă de hipotiroidism și care preferă o dietă bogată în fibre, tiroxinei trebuie să i se administreze doze mai mari, deoarece hormonul tiroidian este adsorbit pe fibre.

Alte mecanisme: Practic toate interacțiunile farmacocinetice relevante clinic dintre cofeină și medicamentele nu afectează resorbția, ci mai degrabă biotransformarea prin intermediul citocromului CYP1A2 și, prin urmare, nu sunt discutate în această prezentare generală. În ceea ce privește o posibilă influență a alcool Puține au fost publicate în mod specific despre absorbția medicamentelor. Consumul excesiv de alcool dăunează mucoasei stomacului și a duodenului. Băuturile cu un conținut ridicat de alcool încetinesc golirea gastrică, ceea ce poate crește eficiența extracției hepatice.

Faptul că multe medicamente sunt deja metabolizate în peretele intestinal (în special de citocromul CYP3A4) are ca rezultat un potențial considerabil de interacțiune. S-a stabilit o relație între astfel de interacțiuni și efectele clinice asupra substraturilor CYP3A4 pentru sucul de grapefruit. Un articol despre acest subiect poate fi găsit într-un număr anterior de pharma-kritik. (Lit)

Efectele fiziologice ale alimentelor

Motilitate gastro-intestinală: Motilitatea gastrointestinală este influențată de cantitatea și compoziția alimentelor: volumul, densitatea caloriilor, temperatura și vâscozitatea conținutului stomacului determină rata de golire gastrică. Această rată este invers legată de volumul și conținutul de energie al alimentelor. Absorbția unei molecule hidrofile precum cofeina este întârziată atunci când cafeaua este zahărită. Grăsimile întârzie golirea mai mult decât carbohidrații și proteinele, cu cantități izocalorice de grăsimi, proteine sau carbohidrați care părăsesc stomacul în același ritm. Dacă absorbția gastrică este importantă, este evident favorizată de o rată de golire gastrică întârziată. Acest lucru promovează o ședere mai lungă în stomac, adică în intervalul acid, absorbția Montelukast (Singulair®): după un mic dejun standard, se măsoară biodisponibilitatea de 2,5 ori mai mare. (10) Absorbția Cefetamet-Pivoxil (Globocef®) și Cefuroxim-Axetil (Zinat®) este întârziată dacă se mănâncă alimente în același timp. (11) Comparativ cu starea de post, biodisponibilitatea crește, de asemenea, cu 41 până la 78%. Acest efect este atribuit contactului prelungit cu esterazele din peretele stomacului.

Secreția acidă: Alimentele din stomac stimulează secreția de acizi și enzime din stomac. Itraconazolul (Sporanox®) și ketoconazolul (Nizoral®), a căror absorbție este dependentă de acid, sunt absorbite mai bine imediat după masă.
Acizi biliari: acizii biliari formează micele cu halofantrină (Halfan®), ceea ce duce la o solubilitate crescută. (12) O masă bogată în grăsimi realizează o biodisponibilitate de 12 ori mai mare și o toxicitate crescută corespunzător. Acest medicament antipaludic, care este indicat doar în cazuri individuale, nu trebuie, prin urmare, administrat niciodată cu alimente grase, deoarece poate duce la aritmii care pun viața în pericol (prelungirea intervalului QT).

Transport activ pe membranele mucoase: Medicamentele și alimentele pot concura cu sistemele de administrare a medicamentelor intestinale. Efectele de saturație cu alimentele bogate în proteine sunt observate cu doze mari de gabapentină (Neurontin®).

Racemates: Multe medicamente sunt disponibile ca racemates. Pentru medicamentele cu un metabolism presistemic ridicat, raportul enantiomerilor R și S care intră în circulația sistemică este, de asemenea, o funcție a extracției hepatice și a modulației sale de către alimente. Alimentele par să favorizeze absorbția enantiomerului activ în formele cu eliberare susținută de verapamil (de exemplu, Isoptin® retard), în timp ce se observă niveluri plasmatice mai scăzute ale enantiomerului activ al ibuprofenului (de exemplu, Brufen®). (Lit)

Relații temporale și doză

Se remarcă faptul că, în funcție de medicament, există un decalaj critic între administrarea medicamentului și consumul. Acest lucru se aplică, de exemplu, celor doi bifosfonați alendronat și risedronat (a se vedea mai sus).

Interacțiunile sunt, de asemenea, o chestiune privind doza de medicament sau cantitatea de alimente. În funcție de mecanismul de interacțiune, este posibil ca o interacțiune să devină irelevantă la o doză mai mare. Absorbția rifampicinei (Rimactan® și colab.) Este de ex. nu mai este influențat de alimente la o doză mai mare de 700 mg. (aprins)

Preparate de întârziere și generice

Avantajul preparatelor cu eliberare prelungită se bazează pe eliberarea întârziată a medicamentului. Momentul este influențat de mediul fizic (pH, motilitate), prin care cantitatea eliberată depinde mai mult de formularea galenică (duritate, auxiliare).

Interacțiunile cu alimentele care conduc la o eliberare bruscă a ingredientului activ din preparatele cu eliberare susținută (efecte de „dozare”) pot crește nivelul plasmatic la niveluri toxice într-un timp scurt. Aceasta a fost de ex. observat cu preparate de teofilină cu eliberare susținută 24 de ore. În funcție de preparare și compoziția mesei, alimentele modifică absorbția teofilinei în grade foarte diferite. (16) Într-un studiu cu doze multiple la copii cu astm bronșic, biodisponibilitatea teofilinei a scăzut cu aproximativ 70% atunci când medicamentul a fost luat cu 10 minute înainte sau chiar după micul dejun. a devenit. (17)

De asemenea, ar trebui luate în considerare diferențele cinetice între produsele originale și diverse generice. Administrarea postprandială a formelor individuale de verapamil cu eliberare susținută poate duce la niveluri plasmatice maxime mai ridicate și la un interval atrioventricular corespunzător mai lung datorită absorbției mai rapide comparativ cu originalul (Isoptin®). (13)
În schimb, cu alte generice, de ex. de mefloquină, se poate observa o biodisponibilitate redusă în comparație cu originalul (Lariam®).

băuturi

Băuturi ușor acide (de exemplu, băuturi cola) îmbunătățesc absorbția relativ scăzută a itraconazolului (Sporanox®) și a ketoconazolului (Nizoral®) la persoanele cu hipoclorhidrie. În ceai negru Acizii tanici conținute în acesta împiedică absorbția fierului, dar acest lucru este important doar pentru persoanele care beau mult ceai și au o dietă săracă în fier.

Interacțiuni clinice importante

Majoritatea datelor privind interacțiunile dintre medicamente și alimente provin din studii de cinetică la voluntari sănătoși. Medicamentul se administrează de obicei cu sau fără alimente și se măsoară Cmax, tmax și ASC. Cu excepția antiinfecțioaselor, astfel de rezultate ale studiului nu permit concluzii definitive pentru practica medicală până când nu au fost efectuate studii clinice asupra persoanelor bolnave. În tabelul 1 au fost compilate medicamente în care modificările parametrilor cinetici menționați se corelează cu modificările eficacității.