Terapia chirurgicală a metastazelor hepatice în cancerul colorectal

Tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice în carcinomul colorectal

Neumann, Ulf Peter; Neuhaus, Peter; Seehofer, Daniel

Fundal: Carcinomul colorectal hepatic metastatic a fost mult timp considerat o boală incurabilă. Progresele în terapia chirurgicală pentru acești pacienți au dus la o îmbunătățire semnificativă a prognosticului. Inițial, numai pacienții cu o sarcină tumorală limitată pe ficat au fost operați (5 cm, o manifestare tumorală extrahepatică sau o marjă de rezecție fără tumori de 5 cm care au fost vindecați prin terapie chirurgicală adecvată, după cum a arătat recent Tomlinson și colab.). Din 102 pacienți Cu o perioadă de urmărire fără tumori de peste 10 ani după rezecția metastazelor hepatice colorectale, un singur pacient a dezvoltat o recidivă mai târziu de 10 ani.

Complicații perioperatorii
Rezecțiile hepatice sunt acum efectuate în siguranță și eficient. Mortalitatea după rezecția ficatului a fost de aproximativ 5% înainte de 1990, în timp ce studii mai recente documentează în mod regulat valori cuprinse între 1 și 2% (3). Această letalitate perioperatorie redusă se realizează în ciuda rezecțiilor hepatice din ce în ce mai extinse.

Rezultate pe termen lung ale rezecțiilor hepatice
După rezecția metastazelor hepatice colorectale, se realizează rate de supraviețuire la 5 ani de peste 40% cu selecția adecvată a pacienților (5, 6, 8, 9, e6, e9, e19 - e22). Acest lucru este valabil mai ales pentru pacienții care au fost operați recent (grafic gif ppt). Până la două treimi dintre pacienți dezvoltă recurență tumorală, care la rândul său afectează ficatul în jumătate din cazuri (e23). Fong și colab. a arătat într-una dintre cele mai mari serii cu 1.001 pacienți că nu numai pacienții cu rezecție R0 beneficiază de operație cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 37%, ci și după o rezecție R1, adică rezecția unei margini de incizie microscopică Tumora de până la 20 la sută dintre pacienții la 5 ani după operație sunt încă în viață.

Parametrii prognostici
Există multe scoruri prognozate (tabelul 1 gif ppt), care sunt destinate să prezică riscul de recidivă sau de supraviețuire pe termen lung după rezecția ficatului pe baza parametrilor care trebuie colectați preoperator. Cele trei sisteme de notare utilizate cel mai frecvent în chirurgia ficatului sunt cele de Nordlinger, Fong și Iwatsuki (2, 9, e24). Chiar dacă aceștia diferă în parametrii individuali, ceea ce au în comun toate scorurile este că, dacă sunt prezenți câțiva factori de risc, adică un scor scăzut, riscul de recidivă este scăzut, în timp ce dacă sunt prezenți toți factorii de risc, supraviețuirea pe termen lung previzionată este sub 10%. Niciunul dintre parametrii prognostici cunoscuți preoperator nu identifică în mod fiabil acei pacienți care nu beneficiază de terapie chirurgicală. Factorul pronostic decisiv, care este confirmat în toate studiile, este o linie de rezecție fără tumori (10, 11, e25, e26).

Rezecții hepatice repetate pentru recidive
Recurențele după rezecția metastazelor hepatice colorectale apar în până la 60 la sută din cazuri. Aproximativ jumătate din acest lucru se manifestă din nou în ficat (12, e23, e27, e28). Ca regulă generală, dacă există șansa unei rezecții curative, aceasta ar trebui luată în considerare și în caz de recidivă. Mortalitatea și morbiditatea postoperatorie cu o rezecție hepatică reînnoită nu sunt mai mari în centrele experimentate decât în operația primară.

Într-un studiu de a doua procedură la 94 de pacienți cu metastaze hepatice colorectale recurente, supraviețuirea după 5 ani a fost de 38% (12). Dacă este posibilă o rezecție completă a tumorii, intervenția chirurgicală este indicată și la pacienții cu recurență a metastazelor colorectale (Figura 1).

Strategii pentru creșterea proporției metastazelor operabile
În prezent, doar aproximativ 10-20 la sută dintre pacienții cu metastaze hepatice colorectale sunt chiar eligibili pentru tratament chirurgical. Datorită poziției anatomice a metastazelor, funcției restrânse a resturilor de ficat rămase și stării generale a pacientului, posibilitățile unei rezecții sunt adesea limitate. Pentru a putea opera mai mulți pacienți, au fost dezvoltate diverse strategii.

Chimioterapie preoperatorie (reducere)
Dacă metastazele hepatice colorectale nu sunt rezecabile, este indicată chimioterapia sistemică. Aproximativ 20% din metastaze răspund la o schemă cu 5-fluorouracil (5-FU) și acid folic (4). În combinație cu preparate mai noi, cum ar fi oxaliplatina sau irinotecanul (CPT-11), rata de răspuns crește până la 60 la sută (e29). O compilație a studiilor relevante privind metastazele hepatice colorectale „în stadiu în jos” de Folprecht și colab. a arătat că ratele de rezecție se corelează cu ratele de răspuns (4).

Prima serie mare despre aceasta a fost publicată în 1996 de Bismuth și colab. (13) și actualizat în anii următori (14, e30). Supraviețuirea la 5 ani a fost de 40 la sută (interval de încredere de 95 la sută: 33 la 68 la sută) și a fost astfel comparabilă cu cea a pacienților cu metastaze hepatice rezecabile în primul rând.

Studii suplimentare și analize retrospective sunt furnizate în masa 2 (gif ppt). Un factor perturbator major în studiile anterioare privind chimioterapia neoadjuvantă este selecția pacienților. În studiile prospective la pacienți cu metastaze limitate la ficat, nu numai că criteriile de determinare a nerezectabilității diferă, acestea fiind adesea slab definite. Un argument împotriva utilizării strategiilor neoadjuvante pentru metastazele hepatice rezecabile în primul rând este acela că toți agenții chimioterapeutici actuali au efecte secundare hepatotoxice. Oxaliplatina poate duce la obstrucție sinusoidală („ficat albastru”), iar irinotecanul poate induce steatoză hepatică sau steatohepatită (e31 - e34). Aceste modificări sunt asociate cu o creștere semnificativă a complicațiilor perioperatorii și, conform unei analize a Vauthey și colab. de asemenea, cu o creștere semnificativă a mortalității de 90 de zile după terapia anterioară cu irinotecan (15).

Embolizarea venei portale
Ocazional, una sau mai multe metastaze sunt rezecabile din punct de vedere tehnic, dar rezecția nu este posibilă din cauza volumului insuficient al ficatului rezidual rămas. Pentru a minimiza riscul de insuficiență hepatică postoperatorie, embolizarea selectivă a venei portale sau ligarea ramurii venei porte a lobului hepatic purtător de tumori poate induce atrofie ipsilaterală și hipertrofie contralaterală. Emolizarea venoasă portală trebuie întotdeauna luată în considerare dacă volumul hepatic rămas este mai mic de 30% din volumul normal al ficatului și nu sunt implicate cel puțin două segmente adiacente ale ficatului. Din motive chirurgico-tehnice, segmentele 2 și 3 ale ficatului lateral stâng sunt deosebit de potrivite pentru această procedură. În cazul ficatului necirotic, embolizarea venei portale poate realiza 40-60% hipertrofie a lobului hepatic contralateral. Nu s-a stabilit încă cu certitudine dacă stimulul hipertrofiei accelerează și creșterea nodulilor tumorali (16, e35). Datele privind morbiditatea, mortalitatea și supraviețuirea pe termen lung sunt comparabile cu cele ale rezecțiilor hepatice standard (16, e36 - e39).

Rezecții în două etape
O altă opțiune pentru rezecția curativă a pacienților cu metastaze hepatice colorectale bilaterale extinse este așa-numita rezecție hepatică în două etape (17, e40 - e42). Pacienții cu metastaze hepatice bilaterale sunt predestinate pentru acest lucru, pentru care inițial nu se poate efectua o rezecție completă a tumorii și o combinație cu o procedură de ablație locală din cauza riscului de insuficiență hepatică. În prima procedură, o mare parte a sarcinii tumorale este îndepărtată și, după regenerarea țesutului hepatic, nodulii tumorali rămași sunt apoi îndepărtați. Decizia dacă o operație trebuie efectuată în una sau două etape depinde de masa hepatică și de calitatea rămasă (Figura 2 gif ppt) A doua operație are loc de obicei după trei până la patru săptămâni și o hipertrofie suficientă a țesutului hepatic rămas.

Distrugerea tumorii locale și procedurile hibride
Recent, metodele de ablație locală precum crioterapia sau ablația prin radiofrecvență (RFA) au fost din ce în ce mai utilizate pentru a distruge tumora in situ. Cea mai bine studiată metodă este XRF. RFA poate fi efectuat percutan, laparoscopic și chirurgical și este utilizat în prezent pentru tumori cu diametrul de până la 5 cm.

Lencioni și colab. raportat recent asupra unui studiu multicentric pe 423 de pacienți cu un total de 615 leziuni colorectale metacronice care au fost tratați cu RFA. Dimensiunea medie a tumorii a fost de 2,7 cm (18). În acest grup de pacienți, progresia tumorală locală a fost găsită la 25% dintre pacienți, ratele de supraviețuire la 1, 3 și 5 ani fiind de 86%, 47% și 24%. Acest lucru corespunde datelor de la Abdalla și colab., Conform cărora progresia tumorii locale este mai probabilă după RFA decât după rezecția chirurgicală (19, e43). RFA este în general asociată cu morbiditate și mortalitate scăzute. Deoarece în prezent nu există date prospective despre procedurile de ablație locală în comparație cu rezecția hepatică curativă, procedura nu poate fi recomandată ca alternativă la rezecția hepatică, ci ca instrument complementar suplimentar pentru distrugerea completă a tumorii la pacienții care nu pot fi rezecabili cu R0 a ajunge.

Noi criterii de rezecabilitate
Pe baza situației actuale a studiului, indicația pentru rezecția metastazelor hepatice colorectale ale caracteristicilor biologice și clinice ale tumorii sa mutat la noul criteriu al rezecției complete a manifestărilor tumorale intra și extrahepatice.

Metastazele hepatice rezecabile R0 care sunt limitate la ficat trebuie rezecate. Datorită evaluării din ce în ce mai complexă a resectabilității, fiecare pacient cu metastaze hepatice colorectale trebuie prezentat unui chirurg cu experiență în chirurgia hepatobiliară înainte de a începe terapia. Pentru o evaluare mai precisă a funcției hepatice postoperatorii, se poate utiliza volumetria CT, care poate prezice țesutul hepatic rămas cu o precizie de ± 10%.

Metastazele rezecabile sunt prezente dacă sunt îndeplinite următoarele criterii:

• Excluderea unei manifestări tumorale extrahepatice nerezecabile
• Infecția cu parenchim 5 cm sau ≥ 3 noduli) a obținut o supraviețuire semnificativ mai bună dacă au primit chimioterapie adjuvantă. O analiză combinată a studiului FFCD, printre altele, a obținut, de asemenea, un avantaj pentru terapia adjuvantă cu 5-FU, care arată o tendință pozitivă atât pentru supraviețuirea fără progresie, cât și pentru supraviețuirea generală (23). Aceste date sunt promițătoare din cauza regimului de chimioterapie suboptim din perspectiva de astăzi și sunt susținute de datele de la Parks și colab. sprijinit. Într-o analiză de cohortă a 792 de pacienți după rezecția metastazelor hepatice colorectale, acești autori au putut demonstra un avantaj de supraviețuire cu terapia adjuvantă cu 5-FU (24). Supraviețuirea mediană a fost de 47 de luni față de 36 de luni.

Nordlinger și colab. a publicat datele studiului EORTC 40 983 în acest an, care compară terapia neoadjuvantă cu FOLFOX (acid folic, 5-FU, oxaliplatină) înainte și după rezecția ficatului cu rezecție singură. În analiza „intenției de a trata”, studiul nu a reușit să atingă obiectivul de îmbunătățire a supraviețuirii fără progresie pe 3 ani la 182 de pacienți din fiecare grup. Supraviețuirea fără tumori a fost de 28,1% numai după operație și de 35,4% în grupul FOLFOX (25). Cu toate acestea, studiul a arătat o supraviețuire semnificativă îmbunătățită fără tumori la 3 ani la toți pacienții complet evaluabili. Datele pentru supraviețuirea generală nu sunt încă disponibile. De asemenea, trebuie remarcat faptul că complicațiile postoperatorii au crescut în grupul chimioterapic, dar fără a influența mortalitatea postoperatorie.

În prezent, autorii consideră că chimioterapia preoperatorie ar trebui rezervată doar pacienților cu metastaze hepatice marginal rezecabile. Acestea includ pacienții cu o sarcină tumorală pronunțată cu metastaze hepatice multiple și manifestări tumorale extrahepatice. Baza acestor considerații este supraviețuirea bună a acestor pacienți cu metastaze hepatice inițial nerezecabile, cu o sarcină tumorală ridicată, care sunt rezecabili după repunerea în scenă prin chimioterapie.

concluzie
Rezultatele chirurgiei metastazelor pentru cancerul colorectal s-au îmbunătățit semnificativ în ultimii ani. Aceasta se bazează pe progresele în imagistică, în tratamentul perioperator și chirurgical și în introducerea unor protocoale de chimioterapie puternice. Factorii clinicopatologici precum dimensiunea tumorii, numărul de noduli tumorali și manifestarea tumorală extrahepatică nu mai sunt în prezent contraindicații pentru rezecția ficatului. Accentul este pus pe necesitatea realizării unei rezecții complete a R0. Chimioterapia concomitentă trebuie luată în considerare în special la pacienții cu profil de risc nefavorabil. Conceptele de terapie neoadjuvantă sunt rezervate pacienților cu metastaze marginale rezecabile. Irezectabilitatea metastazelor hepatice trebuie clarificată de un chirurg cu experiență în chirurgia metastazelor hepatice.

Conflict de interese
Prof. Neuhaus a primit sprijin de studiu, taxe de curs și rambursarea cheltuielilor de călătorie de la Merck, precum și sprijin de studiu și rambursare a cheltuielilor de călătorie de la Roche.
PD Seehofer declară că nu există niciun conflict de interese în sensul liniilor directoare ale Comitetului internațional al editorilor de jurnale medicale.
Prof. Neuhaus a primit sprijin pentru studii și subvenții financiare pentru călătorii, convenții și cercetări de la Novartis, Astellas, Roche, Pfizer, Merck și Wyeth.

Date manuscrise
Luată: 16 ianuarie 2009, versiunea revizuită acceptată: 21 iulie 2009

Adresa autorului
Prof. Dr. med. Ulf Peter Neumann
Clinică chirurgicală și policlinică
Clinica universitară din RWTH Aachen
Pauwelsstrasse 30
52074 Aachen
E-mail: [email protected]

REZUMAT
Tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice în carcinomul colorectal
Context: Carcinomul colorectal cu metastaze hepatice a fost mult timp considerat o boală incurabilă. Progresele recente în tratamentul chirurgical au îmbunătățit substanțial prognosticul pacienților afectați. La început, intervenția chirurgicală a fost efectuată numai la pacienții a căror sarcină tumorală hepatică era mică (