Toleranța și siguranța farmaconutriției enterale în perioada postoperatorie timpurie la pacienții cu tumori gastro-intestinale

Universitatea Ruhr Bochum PD Dr. med. Metin Senkal Locul de muncă: Marienhospital Witten Surgical Clinic Toleranța și siguranța farmaconutriției enterale în faza postoperatorie timpurie la pacienții cu tumori gastro-intestinale DISERTATURA INAUGURĂ pentru obținerea diplomei de doctor în medicină de la o facultate medicală superioară a Universității Ruhr Bochum prezentată de Thomas Deska din Hattingen 2003

Decan: Vorbitor: Co-vorbitor: Prof. Dr. med. G. Muhr PD Dr. med. M. Senkal Prof. Dr. med. R Viebahn Ziua examenului oral: 2 noiembrie 2004 II

Pentru Ulrike, Lena și Tom. III

Lista abrevierilor Ala Alanina AP Fosfatază alcalină AS Aminoacid ATP Adenozin trifosfat Bili Bilirubină IMC indicele de masă corporală Ca Calciu CHE Colinesterază Chol Colesterol CL Clorură CRP proteină c reactivă EK Concentrat de eritrocite EN Alimente enterice FFP plasmă proaspătă congelată g Gramm GALT intestin asociat limfoid GGT Glutamil transpeptidază GI gastrointestinală Gln glutamină Glicină Glicamină GOT glutamat oxalacetat transaminază GPT glutamat piruvat transaminază h oră Hb hemoglobină HKT hematocrit Ig imunoglobulină potasiu kcal kilocalorie kg kilograme KG greutate corporală LCT mucoasă limfoglobină trigliceridă MCHC concentrația medie a hemoglobinei corpusculare MCT trigliceride cu lanț mediu MCV volumul corpuscular mediu mg miligrame min minut µg micrograme IV

µmol Micromol ml Mililitru MODS Sindrom de disfuncție multi-organ mosmol Milliosmol MOV Insuficiență multi-organ N Număr Na Sodiu Nr. Număr OP Operație P Semnificație Pat. PN Pacient Alimente parenterale PO per os PTT Tromboplastină parțială test de timp Recon Reconvan SD Deviație standard Se Seleniu SIRS Substanțe TB Răspuns reactiv Sindrom AR Abdomenul inferior Va Vit. Vitamină suspectată versus Zn Zinc V

4.7 Evaluarea chimică de laborator. 61 4.7.1. Parametrii hematologici. 61 4.7.2. Parametrii funcției hepatice. 61 4.7.3. Parametrii funcției renale. 62 4.7.4. Alți parametri ai chimiei clinice. 63 4.8 Monitorizarea substratului. 64 5. Discuție. 68 6. Rezumat. 78 7. Bibliografie. 79 8. Mulțumiri. 85 9. CV. 86 10. Anexă. 87 VII

1. INTRODUCERE Nutriția clinică este esențială pentru recuperarea pacienților grav bolnavi. Chiar și în organismul sănătos, aceasta are sarcina fiziologică de a menține viața și toate funcțiile corpului. Cerințe nutriționale suplimentare apar în anumite situații, cum ar fi creșterea, sarcina sau alăptarea și efortul fizic intens. În aceste faze, organismul are o nevoie crescută de nutrienți, care, în condiții normale, este acoperită de un aport crescut de alimente. De asemenea, organismul trebuie să fie alimentat cu cantități crescute de nutrienți atunci când are o nevoie crescută din cauza bolii, de exemplu în metabolismul post-agresiv după o intervenție chirurgicală abdominală. Pacienții analgezici sedați, ventilați trebuie, de asemenea, să fie alimentați cu substanțe nutritive din exterior. Cu toate acestea, hranei nu i se atribuie doar sarcina de a furniza energie, ci diferitelor substraturi (așa-numitele suplimente) au un efect imunomodulator cu ajutorul căruia rezultatul vindecării postoperatorii a pacientului poate fi îmbunătățit. 1

1.1.2. Mecanisme de apărare intrinseci În cazul în care agenții patogeni depășesc mecanismul de apărare extrinsecă, vor întâlni mecanisme de apărare intrinseci care se află în epiteliul mucoasei și în țesutul limfoid intestinal (GALT). GALT este termenul generic pentru tot țesutul limfatic situat în intestin. Se estimează că 80 la sută din imunoglobulinele formate în organismul uman se formează în celulele limfatice ale GALT. GALT este alcătuit din mai multe structuri imunologice care joacă un rol proeminent în răspunsul imun specific antigenului. Aici antigenele sunt absorbite și procesate și secreția de imunoglobulină A este reglată. În cadrul GALT, plăcile Peyer reprezintă locul în care este inițiat răspunsul imun specific antigenului. Limfocitele GALT se formează pentru a se matura în celule plasmatice care secretă IgA sau pentru a produce citokine care controlează secreția IgA din celulele plasmatice (44,62). 3

Hiperinflamatie Factori umorali bine derivati prin conducta toracica SIRS severa Traumatism MOF precoce hiperinflamatie moderata. (IL 4, IL-10, IL13, PGE2) Intestin (TNF α, IL-2, IL-8) Șoc Laparotomie Tratament ICU (respirator-, terapie vasoconstrictoră) Permeabilitate Motilitate intestinală Integritate intestinală colonizare bacteriană IMD IED translocație bacteriană funcție GALT Infecție CARS severă moderată Mortalitate MOF tardivă Imunoparaliză Fig.: 1 Influența nutriției enterale imunomodulatoare asupra metabolismului pacienților cu afecțiuni critice (modificat de la Suchner) (SIRS: sindrom de răspuns inflamator sistemic; CARS: sindrom de răspuns antiinflamator compensator; MOF: organ multiplu eșec; UTI: unitate de terapie intensivă; IMD: dieta de imunnutriție) 6

OH H 2 O VITAMINA E VITAMINA C GSSG SELENIUM NADPH O VITAMINA E VITAMINA CH 2 O 2 GSH GLUTATION NADP GLU-GLY-CYST Glutamina Fig. 3: Interacțiuni dintre vitamina E și vitamina C, seleniu și glutamină pentru a menține apărarea antioxidantă (O: radical oxigen liber, OH: radical hidroxil, H2O: apă, H2O2: peroxid de hidrogen, GSH: glutation NADP: acid nicotinic amidă adenină dinucid fosfat, NADPH: acid nicotinic amidă adenină dinuclid fosfat (formă redusă de NADP) 1.6 Deficiența substraturilor cheie 1.6.1. Deficitul de glutamină Glutamina, care reprezintă 60% din mușchii scheletici, este aminoacidul predominant în organismul uman. Este, de asemenea, cel mai important donator de azot pentru sinteza purinelor, pirimidinelor, nucleotidelor, aminoglicozidelor și glutationului. Glutamina joacă un rol decisiv în reglarea echilibrului acido-bazic prin sinteza amoniacului în rinichi și intestine. Glutamina are, de asemenea, sarcina importantă de a transporta azotul 13

Complementarea cu glutamină Controlul disponibilității radicalilor liberi (acțiune anti-inflamatorie) Sinteza glutationului Glutamină Piscină Reducerea descompunerii mușchilor Întreținerea/repararea barierei mucoasei intestinale Menținerea funcției celulelor imune Bacterii enterice de translocație reduse sau endotoxinele Eliminare eficientă ination translocare bacterii Ameliorarea echilibrului azotului Fig. 4: Funcțiile glutaminei 15

2. OBIECTIV Scopul prezentului studiu a fost de a verifica tolerabilitatea și siguranța preparatului de imunochirurgie (intestamină) aplicat devreme în zona enterică după o intervenție chirurgicală abdominală majoră. Ambii parametri clinici și de laborator au fost utilizați în acest scop. Mai mult, nivelurile serice ale substraturilor cheie aplicate (glutamină; seleniu, zinc, vitaminele E și C) au fost determinate pentru a verifica absorbția acestor substraturi în faza postoperatorie timpurie. Următoarele ipoteze de lucru au fost stabilite ca bază pentru studiu: 1. Suplimentul enteral imunomodulant (intestamin), este bine tolerat de pacienți după o intervenție chirurgicală abdominală majoră. 2. Substraturile cheie îmbogățite în intestamină sunt absorbite atunci când sunt administrate enteral după o procedură chirurgicală (26 ore postoperator) și conduc la creșterea nivelului seric al acestor substraturi. 3. Testele de sânge de laborator înainte și după aplicarea Intestaminului indică siguranța preparatului. 21

3.2 Schema de studiu: Chirurgie la nivelul tractului gastrointestinal superior sau inferior Nu Da Excluderea criteriilor de includere Nu Da Excluderea examinării de bază preoperatorie inclusiv a laboratorului etc. Operație Tratamentul Examinarea finală Fig.

3.3 Tratamentul 3.3.1. Planul de tratament Pacienților operați pe tractul gastro-intestinal superior sau inferior care depindeau postoperator de un tub de alimentare jejunal li s-a administrat intestamină prin tubul de alimentare jejunal la două până la șase ore după operație. În primele două zile postoperatorii, 500 ml Intestamin pe zi au fost aplicate continuu în combinație cu administrarea de lichid parenteral. În a treia zi postoperatorie, s-a adăugat o imunnutriție enterală (Reconvan) la Intestamin. Hrănirea enterală a fost continuată doar cu Reconvan în a patra zi postoperatorie și, în funcție de starea clinică a pacientului, a putut fi combinată cu hrănirea orală în a cincea zi postoperatorie. Scopul aportului de energie a fost stabilit la 25 kcal pe kg/greutate corporală. Nutriția parenterală a fost administrată în asociere cu Intestamin. ml 2.200 2.000 1.800 1.600 1.400 1.200 1.000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 zile postoperatorii Negru: nutriție enterală cu intestamină alb: nutriție parenterală gri: nutriție enterală cu punctat Reconvan: nutriție orală Fig. 7: schemă nutrițională postoperatorie 26

Tab. 2: Planul de dozare pentru nutriția enterală și parenterală. Faza OP Post-OP [STD] 2-6 1-24 25-48 49-72 73-96 97-120 STUDIU ZIUA 1 * 2 3 4 5 Viteza de aplicare * Ziua 1 începe 2 6 ore după terminarea operației KG = greutatea corporală, PN = parenteral, EN = enteral, PO = per os, Recon = Reconvan PN EN PN EN PN EN PN EN PN EN PO Intestamin Intestamin Intestamin + Recon Recon Recon

40 ml/h 20-25 kcal/kg BW 25 kcal/kg BW 500 ml 500 ml 500 ml + 500 ml -

60 ml/h 25 kcal/kg BW 1500 ml - 1500 ml Start 28

3.3.2. Soluție de examinare Intestamin este un supliment pentru nutriția enterală timpurie, cu o doză zilnică de 500 ml. Conține substanțe esențiale pentru hrănirea intestinului (farmaconutriție) și a fost disponibil în EasyBags de 500 ml. Tab. 3: Compoziția alimentelor de studiu enteral Alimente intestinale (doză zilnică) Intestamine 500 ml (250 kcal) Conținut caloric 0,5 kcal/ml Compoziție calorică Proteină 72% CHO 26% grăsime 2% Osmolalitate 525 mosmol/kg H2O Proteină glutamină (din Ala- și Gly-) Gln) Glicină (de la Gly-Gln) 45 g 30 g 10 g nucleotide 2 g azot tributirină total 9 g 1 g maltodextrină 16 g oligoelemente sodiu 460 mg zinc 20 mg seleniu 300 µg vitamina C 1500 mg vitamina E 500 mg ß-caroten 10 mg 29

3.4 Parametri pentru verificarea eficacității și toleranței 3.4.1. Măsurarea eficacității și tolerabilității Înainte de operație (ziua -1/-2), au fost colectate date demografice și istoricul medical al pacientului. În plus, a fost efectuată o examinare fizică, iar diagnosticele și IMC au fost documentate. Au fost efectuate măsurători ale parametrilor de rutină de laborator și monitorizarea substratului, pentru care a fost necesară o probă de sânge suplimentară de 20 ml. Toleranța a fost înregistrată în timpul hrănirii enterale. În cazul nutriției parenterale, au fost monitorizate atât nivelurile de glucoză și trigliceride, cât și azotul ureic. Măsurătorile de laborator au fost efectuate din nou în a treia zi a studiului, iar IMC a fost determinat în a cincea zi a studiului. Un examen fizic final și un examen de laborator cu determinarea substraturilor au fost efectuate în a șasea zi. 3.4.2. Determinări chimice de laborator 3.4.2.1. Parametrii de rutină de laborator: Parametrii de rutină de laborator (hemogramă, coagulare, chimie clinică) au fost determinați în laboratorul Spitalului St. Josef Bochum. Clasificarea rezultatelor colectate sa bazat pe valorile standard specificate de laboratorul Spitalului St. Josef. 30

Tab. 4: Parametri funcționali și de sinteză chimici de laborator I. Integritate și funcție hepatică Integritate: GPT GOT fosfatază alcalină Gamma GT Funcția bilirubinei totale: albumină colinesterază Valoare rapidă PTT II metabolism proteină totală uree azot acid uric glucoză trigliceride colesterol III funcție renală/echilibru electrolitic creatinină sodiu potasiu calciu Hematologie IV Hb Hkt MCV MCH MCHC eritrocite V parametrii de inflamație CRP leucocite trombocite 31