Vildagliptin - Biologie

foarte bun în apă și DMSO [3]

Vildagliptin este un medicament antidiabetic oral lansat de Novartis în primăvara anului 2008. Ingredientul activ a fost aprobat în toată Europa de Agenția Europeană pentru Medicamente. [5] Derivatul adamantan vildagliptin este după sitagliptin al doilea medicament din noua clasă a inhibitorilor dipeptidil peptidazei-4 și a fost numit după descoperitorul său, chimistul Edwin B. Villhauer. Spre deosebire de incretin mimetice, cum ar fi exenatida, acestea imită Gliptină nu urmăresc structura incretinelor, ci împiedică defalcarea lor. La fel ca toate medicamentele nou aprobate, vildagliptin necesită o rețetă.

Mod de acțiune și farmacologie

Incretine

Peptida insulinotropă dependentă de glucoză (GIP) și peptida asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1) sunt incretine care sunt secretate continuu de intestin în fluxul sanguin. Eliberarea incretinei este crescută după masă. Atât GIP, cât și GLP-1 cresc sinteza și eliberarea insulinei din celulele β ale insulelor Langerhans, care la rândul lor sunt localizate în pancreas. GLP-1 scade, de asemenea, excreția de glucagon, a cărei sarcină principală este creșterea nivelului de zahăr din sânge și care este produsă și stocată în celulele α. Incretinele acționează asupra eliberării insulinei numai atunci când nivelul glicemiei este ridicat după ce a mâncat. Un avantaj al acestui mod de acțiune este că hipoglicemia (adică o scădere excesivă a nivelului de zahăr din sânge cu consecințe până la crampe și inconștiență) nu poate apărea atunci când se ia acest ingredient activ, lucru posibil cu alte medicamente antidiabetice. Inhibarea eliberării glucagonului are loc, de asemenea, numai atunci când nivelul glicemiei este crescut.

Funcția dipeptidil peptidazei-4

Dipeptidil peptidază-4 (DPP4) este o exopeptidază, clivează proteinele (am N-capăt terminal) o dipeptidă. GLP-1 eliberat din intestin este inactivat în câteva minute și nu mai contribuie la scăderea nivelului de glucoză din sânge.

Efectul inhibitor al vildagliptinului

Vildagliptin este un substrat al DPP4, spre deosebire de sitagliptin, care este un inhibitor competitiv al DPP4. Vildagliptin încetinește descompunerea GLP-1 prin inhibarea DPP4 și creează astfel o concentrație mai mare și mai durabilă de GLP-1 în sânge. Prezența crescută și prelungită a GLP-1 crește propria producție și eliberare de insulină a organismului și încetinește eliberarea glucagonului. Aceste efecte scad nivelul glicemiei. Ca inhibitor al DPP4, vildagliptina funcționează numai dacă GLP-1 se formează în același timp și concentrația zahărului din sânge este crescută. Acest lucru duce la un risc mai mic de hipoglicemie în comparație cu sulfoniluree sau glinide. Scăderea valorii HbA1c a fost detectată în timpul aportului de vildagliptin, ceea ce reflectă scăderea permanentă a nivelului zahărului din sânge în ultimele 8 săptămâni înainte de măsurarea valorii HbA1c.

Forma de dozare

Vildagliptin este administrat pe cale orală de către pacient, întreg și cu puțină apă. Comprimatul mono-preparat cu 50 mg vildagliptin este (conform documentelor de înregistrare) un comprimat gălbui deschis, plat, rotund și cu diametrul de 8 mm. Comprimatul mono-preparat, care conține 100 mg vildagliptin, este de culoare albă până la galben deschis și alungit (14 x 5,5 mm). Comprimatul de preparare combinată este o tabletă galbenă filmată, de formă ovală, cu margine teșită.

domenii de aplicare

Vildagliptin este utilizat într-o combinație de două ori pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și este combinat fie cu metformină, cu o sulfoniluree sau cu tiazolidinedionă dacă terapia individuală în cauză nu este suficientă pentru a controla în mod adecvat glicemia. Cu toate acestea, siguranța și eficacitatea vildagliptinului într-o combinație triplă nu au fost dovedite. Terapia cu vildagliptin reduce, de asemenea, valoarea HbA1c. Doza zilnică recomandată este de 50 mg sau 100 mg, în funcție de co-medicament și trebuie împărțită în două doze zilnice (câte 50 mg fiecare). Vildagliptin poate fi luat cu sau fără alimente. [6]

Contraindicații

Contraindicații absolute

Vildagliptin nu trebuie utilizat:

în prezența diabetului zaharat de tip 1
pentru a trata cetoacidoza
dacă aveți probleme hepatice severe, deoarece poate crește transaminazele (valori hepatice)
dacă sunteți gravidă

Contraindicații relative

Nu se recomandă utilizarea vildagliptinului:

la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă și la pacienții cu dializă cu insuficiență renală terminală din cauza experienței limitate
la pacienții cu insuficiență cardiacă de gradul III-IV NYHA din cauza lipsei de experiență

Interacțiuni

Nu au fost observate interacțiuni cu alte medicamente în studiile clinice. Probabilitatea interacțiunilor este atât de scăzută, deoarece vildagliptina nu este metabolizată prin superfamilia citocromului P450 și, prin urmare, nici nu împiedică defalcarea substanțelor active metabolizate de citocromul P450, nici degradarea lor nu este împiedicată și, de asemenea, nu induce o izoenzimă a citocromului P450. Analog cu interacțiunile cu alți agenți antidiabetici, scăderea nivelului de glucoză din sânge poate fi afectată de diuretice tiazidice, corticosteroizi, medicamente tiroidiene și simpatomimetice.

Efecte secundare

În timpul monoterapiei cu vildagliptin, au apărut ocazional hipoglicemie și o creștere a transaminazelor (enzimelor hepatice) (cel puțin la fiecare o mie de persoane testate și cel mult la fiecare sutime). O astfel de creștere a enzimelor hepatice este un indiciu al unei eventuale leziuni hepatice. Valorile ficatului trebuie verificate în timpul terapiei. Datorită posibilelor leziuni hepatice, medicamentul nu trebuie administrat o dată pe zi conform planificării, ci trebuie împărțit în două doze zilnice. Infecțiile tractului urinar, care într-un studiu au apărut de aproape trei ori mai frecvent decât cu placebo, sunt izbitoare.

În asociere cu metformină, tremurături, dureri de cap, amețeli, hipoglicemie (puțin mai frecvente decât metformina + placebo), greață și ocazional oboseală au apărut frecvent (cel puțin la fiecare sută de subiect de test și cel mult la fiecare zecime).

În combinație cu o sulfoniluree, hipoglicemia a fost frecventă (ușor mai frecvent cu vildagliptin și glimepirid decât cu placebo și glimepirid), tremor, cefalee, amețeli, astenie și ocazional constipație. Foarte rar (mai puțin de unul din zece mii de subiecți) a dezvoltat nazofaringită (inflamație a mucoasei nasului și a gâtului).

În combinație cu o tiazolidindionă, s-au observat frecvent creșterea în greutate corporală și edemul periferic, ocazional cefalee și astenie.

Evaluarea beneficiu/risc

Vildagliptin scade HbA1c (un marker surogat pentru controlul glicemiei) 0,5% până la 0,8% (50 mg) sau 0,7% până la 1,1% (100 mg) comparativ cu placebo. Acest lucru este puțin mai rău decât alte medicamente antidiabetice orale. În comparație cu rosiglitazona și metformina, nu a putut fi demonstrată nicio inferioritate. Nu sunt disponibile date privind siguranța pe termen lung sau efectul asupra complicațiilor tardive ale diabetului zaharat.

Farmacocinetica

Absorbţie

Dacă tableta cu ingredientul activ este administrată pe stomacul gol, nivelul maxim de plasmă este atins după 1,7 ore. Dacă comprimatul a fost luat după masă, nivelul plasmatic maxim ușor mai mic se schimbă la aproximativ 2,5 ore după administrare. În ambele cazuri biodisponibilitatea a fost de 85%.

distribuție

Vildagliptin are o legare de proteinele plasmatice de 9,3%, ceea ce elimină aproape riscul interacțiunilor medicamentoase din cauza deplasării proteinelor plasmatice. Volumul de distribuție la starea de echilibru după administrarea IV este de 71 de litri, ceea ce sugerează că vildagliptin nu este doar circulator.

Metabolism

69% din doza totală de vildagliptin este metabolizată. 57% din doza totală este hidrolizată la grupul ciano, producând metabolitul inactiv al acidului carboxilic. 4% din doza totală este hidrolizată la legătura amidică. DPP4 contribuie, de asemenea, parțial la hidroliza vildagliptinului. Prin izoenzime ale superfamiliei citocromului P450, vildagliptin (conform in vitro-Investigații) nemetabolizate.

eliminare

Aproximativ 85% din doza totală este excretată în urină și 15% în fecale. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 ore după administrarea intravenoasă și la 3 ore după administrarea orală destinată terapiei.

chimie

Numele de vildagliptin conform nomenclaturii IUPAC este (2S.) pirolidin-2-carbonitril; este astfel un derivat al adamantanului. Vildagliptin este o pulbere cristalină albă până la ușor gălbuie sau ușor cenușie; modificările polimorfe sunt până acum necunoscute. Nu este higroscopic și foarte solubil în apă și solvenți organici. Vildagliptin are un centru de chiralitate și, prin urmare, doi enantiomeri, dintre care (S.) Enantiomer ( Eutomer) este utilizat ca substanță medicinală. (R.) Enantiomerul este distomerul biologic inactiv.