AMFETAMINA ȘI ANALOGA AMFETAMINEI - Stimulanți? - * ASPECTE CLINICE * + ÎNTREBĂRI DE BAZĂ

AMFETAMINA și ANALOGA AMFETAMINEI - Stimulanți? - * ASPECTE CLINICE * + ÎNTREBĂRI DE BAZĂ Felix Tretter Departamentul de dependență IAK-KMO 1 ÎNTREBARE - Definiția subiectului - Diagnostic - Terapie PROBLEME - Evaluarea efectelor și efectelor secundare ale stimulentilor noi - Beneficii și riscuri ale stimulentelor - Dezvoltare socială? 2

Amfetamine și alți stimulanți - structură - 3 amfetamine - efedrină, norefedrină, catină, N-metilefedrină - amfetamină - N-metilamfetamină - N-etilamfetamină - 4-metoxiamfetamină - 4-metoxi-N-metilamfetamină (PMMA, dimetil-metamfetamină) - Metilendioxiamfetamina (MDA) - Trimetoxi și trialcoxiamfetamine. Al 4-lea

CAUZE 5 - Deraierea/consumul de droguri de la petreceri - Deraierea/utilizarea pentru a crește performanța - ADHD netratat - Consumul polivalent pentru eroism pentru o schimbare/înlocuitor? Notă: - Scene diferite la nivel regional se încarcă cu fisura 6

EFECTE 7 PERFORMANȚE MAI MULTE V.A: CÂND ESTE EXHAUSAT 8

EFECTE CLINICE ALE STIMULANȚELOR 11 Amfetamine/Stimulanți Efecte acute: - Creșterea ritmului cardiac - Creșterea tensiunii arteriale - Scăderea poftei de mâncare - Dilatarea pupilelor - Sentiment de fericire - Sentiment de forță - Scăderea oboselii Utilizare pe termen lung: - Insomnie - Neliniște - "Psihoza paranoică" - Halucinații - Violență și comportament agresiv - Pierderea în greutate - Tremor 12

Substanța care se înregistrează în testul de urină Alcool Alcool etilic mai puțin de 24 de ore nu Amfetamină D- Amfetamină 1-3 zile MDA (Ecstasy) Barbiturice - acțiune scurtă - secobarbital cu acțiune lungă - 2 -4 zile - câteva săptămâni Benzodiazepină Oxazepam 1-3 zile Allobarbital, Aprobarbital, Butabrabital, Butalbital, Ciclo-Pentobarbital etc. A. Alprazolam, Brmazepam, Chlorazepat, Diazepam, Estazolam, Flunitrazepam și altele asemenea A. Cannabis 11-Nor-D9- THC-9- acid carboxilic 4-30 zile fără cocaină Benzoilecgo nin 1-3 zile fără metadonă metadonă 1-3 zile fără metamfetamină metamfetă min 3-5 zile MDMA (extaz) opiacee morfină 2-3 zile morfină, Codeină, heroină fenciclidină PCP 2-3 zile niciuna 15 TERAPIA 16

Terapie de retragere - i.d. Regula de întrerupere - simptome de inactivare, rareori (dificil de explicat) stări psihotice înțelegerea terapiei - mai dificil de realizat într-un grup - cu polioxicomaniac incl. Dependență de heroină numai dacă este selectiv consumul A - terapie individuală cu experți sau interpreți adecvată 17 ÎNTREBĂRI DE BAZĂ - Cum măsurați efectele psihologice ale medicamentelor ? - Cum apar efectele medicamentelor? - Se poate deduce efectul/efectul secundar din structura chimică? 18

DROGURI SINTETICE FENETILAMINĂ TRIPTAMINĂ 2C-B 2C-I D-CETONĂ Mefedronă Metilonă Metedron AMFETAMINĂ PSICEDELICĂ DOB DOC DOI AMFETAMINĂ CICLICĂ 4-MeO-DMT, 4-MeO-MIPT, 4-MeO-DIPT MIPT, 5-MeO-DIPT CANNABINOIZI SINTETICI PIPERAZINĂ BZP MBZP DBZP MDDZP 2-AI MDAI MUMAI 2-AT MDAT MUMAI Q: JHW-017 JHW-018 JHW-019 CP47.497 CP-55.940 WIN-55E 19 DRUG Caracteristici - și ale medicamentului: Doza face otravă - forma de consum - caracteristicile personale și - caracteristicile de mediu (situația de consum). Prin urmare: receptivitate individuală! - Există oameni care pot deveni ușor psihotici, dar poate niciodată nu ar fi devenit psihotici fără droguri! (au variantă enzimatică de degradare) 20

EFFECTUL DE DROGURI II - noi stimulente/grup de amfetamine => fără efect diferențial detectabil în studiile controlate randomizate - ideologie de droguri cu elemente sugestive cocaină: Pittigrilli (cocaină), Fassbinder ! - Efectul țintă al consumatorilor: * Creșterea percepției, atenției, gândirii, imaginației, creativității, impulsului, plăcerii 21 ORDINAREA EFECTULUI PROBLEMELOR DE BAZĂ STIMULANTIA - - Efecte asemănătoare amfetaminei (Schmid 2011) - stimulator - efect hedonic, - efect entactogen * atingerea interiorului => ce este asta? => RELAȚIE STRUCTURĂ-FUNCȚIONALĂ! 22

PSIHOMETRIA STĂRILOR DE INTOXICAȚIE (Vollenweider) 23 STIMULARE Amfetamine Cocaină Nicotină Extaz LSD Alcool Heroină Canabis PSIHOTOGEN SEDAȚIE PSIHOLIZĂ Benzodiazepină Tretter 2000 24

Cu cât doza este mai mare, cu atât spectrul comportamental devine mai îngust, cu o creștere a frecvenței comportamentului respectiv (stereotipuri) 25 NEUROBIOLOGIE 26

Baza neurobiologică a stimulanților 1. Asemănări structurale cu substanțe emițătoare specifice (dopamină, noradrenalină) 2. Intervenție la punctele de comutare (sinapse) - crește eliberarea de dopamină la terminalele axonului. - Blocarea recaptării dopaminei - Inhibarea stocării dopaminei în vezicule - Inhibarea descompunerii dopaminei de către enzime 3. Locații specifice ale creierului: nucleul accumbens u. Dopamina, N. locus coeruleus și altele asemenea. Noradrenalină, cortex etc. GABA, Raphe și colab. Serotinin și colab. 4. Creierul ca organ psihologic și, de asemenea, un regulator al funcțiilor fizice 27 Performanță cognitivă dopamină, noradrenalină/amfetamină 28

SUBSTANȚĂ Amfetamină CH 2 - CH- NH 2 CH 3 Metamfetamină CH 2 - CH- NH -CH 3 CH 3 TRANSMITOR Norepinefrină Dopamină OH OH OH OH CH - CH 2 -NH 2 OH CH 2 - CH 2 -NH 2 29 Sinapsa - Dopamină Terminal presinaptic (Axon) R u c ktransp orter D -2 - Un utoreceptor STIMULANZIA ca blocant al transportului de retur D -1 -receptor A d enylatc ycla se p o stsy naptic D-2 -receptor membrana postsinaptică a celulei nervoase din aval Fig. 6.4: Structuri importante ale sinapsei dopaminei (de la Tretter și Albus 2004) 30

SUBSTANȚĂ OMDA *) CH 2 - CH - NH -CH 3 OMDMAO CH 2 - CH - NH -CH 3 O CH 3 MDEA Serotonină OO CH 3 *) MDA = 3,4-Metilen-Dioxi-Metamfetamină TRANSMITOR OH NH CH 2 - CH- NH -CH 2 - CH 3 CH 3 CH 2 - CH 2 -NH 2 31 DA- Rel DA- Tra-B NA- Rel NA- Tra-B 5HT- Rel cocaină + ++ +++ ++ ++ + ++ 5HT- Tra-B Amfetamină ++ (+) (+) + ++ +++ Metamfetamină ++ + (+) + ++ +++ MDMA + + + + + ++ Q: Koob & LeMoal 2006 32

NA 5HT atenție frică impulsivitate obsesie compulsivitate motivație dispoziție emoție cognitivă pofta de mâncare agresiune sexuală DA 33 MOBIL NEUROCHIMIC 34

Neurochimic mobil: echilibru neurochimic în sisteme și celule 35 CONSTELAȚIA RISCULUI DE DEPRESIE CA DEPRESIE: Greutate funcțională mai slabă a noradrenalinei și a serotoninei etc. probabil și de dopamină (Tretter și Albus 2004) 36

STIMULANTE de ex. Amfetamine, extaz, cocaină, LSD SEDATIVA de ex. Benzodiazepine, alcool, GHB Mecanisme de acțiune a substanțelor psihoactive cu potențial de dependență 37 NEUROANATOMIE 38

Atenție, planificare, memorie de lucru Programe de abilități motorii Evaluare 5 PFC 5 STR FRONT 9 ACC 6 OFC 7 NAc 3 Comportamentul/controlul impulsurilor pe șold 8 4 SN VTA 2 Plăcere, recompensă SPATE 1 CB Evaluare afectivă Memorie Tretter2011 Neuropsihologie Selectarea unor regiuni ale creierului care sunt importante pentru dependența OFC = cortex orbitofrontal, ACC = cortex cingular anterior, PFC = cortex prefrontal medial, STR = striat, Nac = nucleu accumbens, Am = amigdala, Hip = hipocamp, VTA 39 = zona tegemntală ventrală, NS = substanceia nigra ȘI CB = cerebllum DOPAMINERGlum SISTEMUL DE ATENȚIE AL NORADRENERGIEI Albastru Dopamină Roșu Noradrenalina Plitzska și colab. (1996) 40

CIRCUITE DE MEMORIE DE LUCRU PFC PFC a Creșterea nivelului de glutamat extracelular în cortexul prefrontal prin stimularea receptorilor serotoninei postsinaptice (5-hidroxitriptamină) 2A (5-HT2A) pe celule piramidale glutamatergice mari în straturi corticale profunde la v și vi neuroni piramidali. => activarea receptorilor AMPA (acid α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol propionic) și NMDA (Nmetil-d-aspartat) pe receptorii piramidali corticali. Activarea receptorului -5-HT2A => expresie crescută a factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF). Î: Vollenweider, Zurich) b antagoniști disociativi ai NMDA, cum ar fi ketamina, blocarea inhibitorilor GABA (acid γ-aminobutiric) -interneuronici energici => declanșare îmbunătățită a neuronilor de proiecție glutamatergică și niveluri crescute de glutamat extracelular în cortexul prefrontal. Creșterea glutamatului stimulează AMPA cortical mai mult decât receptorii NMDA. => expresie crescută a BDNF. 41 Consumul cronic de cocaină: metabolism redus în cortexul prefrontal al persoanelor normale. Volkow 2002 42

Deficiența receptorului D2 la consumatorii de droguri în sevraj => primar sau consecință? Persoane normale care consumă droguri alcool metamfetaminic cocaină S: Goldstein u. Volkow 2002 43 Activarea orbitofrontală în cadrul temei de cocaină Interviu cu tema neutră Interviu cu tema cocainei Activarea corticală orbitofrontală la consumatorii activi de cocaină în timpul unui interviu cu temă de cocaină și un interviu cu temă neutră, măsurat de FDG PET (Goldstein și Volkow 2002) 44

ASPECTELE CONTEXTULUI 45 CONTEXT PSIHOSOCIAL ȘI CULTURAL - Elvis Presley era deja cunoscut în anii 1950 după serviciul său militar pentru piloții cu rază lungă de acțiune, care îl foloseau pentru activitățile sale profesionale ca muzician - subcultură psihedelică din San Francisco în anii 1960 cu amfetamine iv. Experiențe (de viteză) cu efecte acute de extaz în anii '90 (entactogeni - cât de măsurabili?) -În prezent, prin intermediul internetului în scena petrecerii; Creșterea la nivel european - societate de performanță pentru neuroîmbunătățire, de asemenea, în timpul liber (delimitarea timpului de lucru-timp liber) ca cadru 46

DEZVOLTAREA ADICȚIEI 49 Stare pozitivă de dependență ca neuroadaptare (alostazie; Koob și Le Moal) (+) (-) Stare negativă Tretter și colab. 2009 50

MICRO LEVEL BRAIN REGIONS - Receptors and synapses - D-2 autoreceptor transporter D-1 receptor D5 receptor Adenylate cyclase postsinaptic D-2 receptor, D3, D4 receptor 51 Funcția complexă a sistemului dopaminei RECOMPENȚĂ NEAȘTEPTATĂ I Neuroni dopamineri în VTA cu o recompensă chiar și fără așteptări II RECEPȚIE Neuronul dopaminic declanșează mai mult atunci când se așteaptă o recompensă decât cu o recompensă III RECOMPENSĂ Neuronul dopaminic este inhibat atunci când nu există recompensă Schultz 1999 52

Sistem de recompensă mezolimbică NAc = nucleu accumbens VTA = zona tegmentală ventrală 53 Ce știm despre cristal? Situația datelor = rea - scenă/comerț => Kripo, poliție - producție => Kripo - (lipsa) experimentelor pe animale => laborator pe animale - psihiatrie => clinică - cercetare psihologică, psihiatrică => laborator, proceduri imagistice - complicații acute => medicină de urgență, medicină internă, Toxicologie - anomalii ale traficului => poliție, medicină legală - răspândită în populație => epidemiologie - internet => sfaturi și trucuri de la utilizatori => nici o imagine de ansamblu precisă a problemei 54

Ecstasy (XTC, MDMA) 3,4-Metilendioxi-Nmetilamfetamină Medicamente de designer Denumire colectivă pentru o varietate de feniletilamine Consum în principal în tehnologie. Rave scene Gama largă de pastile mici cu amprente imaginative Farmacologic: Activarea sistemului serotoninei (blocant de recaptare) 57 Ecstasy (XTC, MDMA) Efecte Entactogen stimulant (creșterea relației cu sine și sentimentele, declanșând un sentiment de „noi”) Durata acțiunii aproximativ 4-6 ore 58

Ecstasy (XTC, MDMA) Efecte secundare De la cap până la picioare: psihoze Complicații cerebrale, deficite neurologice Hipertermie, tahicardie, hipertensiune arterială Afectarea ficatului și a rinichilor 59 60

61 Amfetamine (Weckamine, Speed) Stimulanți/stimulanți sub formă de tablete, pastile sau fiole aproximativ 100.000 până la 200.000 de consumatori din Germania producție sintetică simplă 62

Amfet., Metilfenidat, modafinil Mecanism de acțiune Amfet .: inhibarea recaptării neuronale a dopaminei, noradrenlinei, serotoninei. Eliberarea transmițătorilor nou sintetizați metan.: DA (blocarea transportorului) și modul de inhibare a recaptării NA: nu este complet clarificat. Influența sistemului noradrenergic și serotoninergic (Ø agonism direct), inhibarea GABA Dr. A.Hinum 63 Amfetamine Substanțe comercializate legal anterior în Germania: Captagon (BtM), AN 1 (Rpt) etc. între timp luate de pe piață euforice, stimulatoare motorii, inhibitoare ale apetitului, suprimarea somnului (în special inhibarea somnului), stimulatoare sexual, parțial simptome de sevraj caracteristice psihotogene după utilizare prelungită Dr. A.Hinum 64

CREIER DE CUTIE NEGRĂ: ÎNȚELEGEM CU adevărat CE SE ÎNTÂMPLĂ - Problemă de complexitate - Cocaină I NA ACh I Belladonnadroguri DA Glu Ecstasy LSD 5-HT I GABA Benzodiazepine Heroină Opio Alcool Complexitate: 6 componente ale sistemului, cu mai multe subtipuri de receptori, Cel puțin 30 interacțiuni bidirecționale și diverse tipuri de profiluri de activitate în timp, cum ar fi 65 Rapid/lent, de lungă durată/de scurtă durată etc. Neurochimic mobil Noradrenalină Achetilcolină Serotonină Dopamină Glutamat GABA Fig. 12.10: Mobilul neurochimic ca sistem de cântare cuplate cu noile emițătoare individuale pe platoul de cântărire. Există un echilibru dinamic instabil. Influențele externe ale substanțelor psihoactive modifică echilibrul temporar sau cronic (din Tretter 2005). 66

SISTEMUL NORADRENERGES Medford și Potter (1989). 67 Neuroni catecolaminergici și proiecțiile lor majore în creierul șobolanului (desene pe planul midsagital al creierului). A: noradrenalina (triunghiuri și linii solide în roșu) și adrenalină (triunghiuri deschise și linii în verde). B: dopamină (triunghiuri și linii în albastru) și neuroni L-DOPA (triunghiuri roz). A1, A2, A4, A5 și A7, neuroni noradrenergici; C1, C2 și C3, neuroni adrenergici; A8-A16, neuroni dopaminergici; LC, locus coeruleus; SC, zona subcoeruleului. 68

69 DROGURI SINTETICE FENETILAMINĂ TRIPTAMINĂ 2C-B 2C-I D-CETONĂ Mefedronă Metilonă Metedron AMFETAMINĂ PSICEDELICĂ DOB DOC DOI AMFETAMINĂ CICLICĂ 4-MeO-DMT, 4-MeO-MIPT, 4-MeO-DIPT -MIPT, 5-MeO-DIPT CANNABINOIZI SINTETICI PIPERAZIN BZP MBZP DBZP MDDZP 2-AI MDAI MUMAI 2-AT MDAT MUMAI Q: JHW-017 JHW-018 JHW-019 CP47.497 CP-55.940 CÂȘTIGĂ-55 70

Mobil neurochimic: echilibru neurochimic în celule și sisteme + _ + _ + _ + _ + _ + _ 71 Bunăstare Bunăstare Activare Bunăstare NA Bunăstare 5HT DA Lust Lust 72

5HT DA NA MDMA AMPH METAMPH COCAINE 73 Amfetamine (amine de trezire, viteză) Efecte/obiective de consum În creier: eliberarea și recaptarea inhibării adrenalinei, noradrenalinei, dopaminei Luptă-Fright-Flight (luptă, frică, fugi) Stimulează Creșterea proceselor cognitive Creșterea stării de spirit Suprimarea somnului/scăderea apetitului 74

Amfetamine (Weckamine, Speed) Efecte secundare Tahicardie Creșterea tensiunii arteriale Inhibarea apetitului, deshidratare Logoree Psihoze Reacție depresivă la oprirea 75 Cristalului (N-metilamfetamină, derivat al amfetaminei) Yaba „în Thailanda„ medicament nebun ”sau medicament care te face prost”. „Gheață,„ sticlă ”, cristale cristaline atât înghițite, cât și afumate Efect acut: activarea creierului, inimii, circulației, sexualității, tulburărilor de memorie, stări de confuzie, decese posibile (probleme cardiovasculare) 76

77 STIMULANTE Amfetamine și alți stimulanți (medicamente de designer) Grup neomogen de substanțe numai pe bază de rețetă Btm (Ritalin) Substanțe numai pe bază de prescripție medicală (pemolină) Substanțe fără prescripție medicală (mulți inhibitori ai apetitului) În Germania, anterior, dar nu mai sunt vândute legal substanțe (amfetamine) Substanțele produse în laboratoarele de viteză pentru scena petrecerii sunt adesea dificil de definit 78

ORDINUL EFECTULUI PROBLEMELOR DE BAZĂ A STIMULANȚIEI - - Efecte asemănătoare amfetaminei (Schmid 2011) -efect stimulant, hedonic, efect entactogen (atingând interiorul) => ce este asta? Dimetoxifenetilamină (2CB) - Catinone - Mefedronă (cum ar fi cocaina) 79 80

Stimulanți Halucinogeni Fenetilamină Entactogeni 83 Efecte acute - Presiune arterială crescută, puls accelerat, relaxare a mușchilor bronșici (puteți respira profund) Respirație accelerată Pierderea senzației de foame și senzație de durere - activitate motorie crescută și motivație crescută - efect stimulator asupra psihicului (foarte diferit de la individ la individ): Creșterea atenției/vigilenței, ușurarea dispoziției, senzația de forță, euforie, dorința crescută de a vorbi („Laberflash”), neliniște, euforie, dezinhibare și emoție, încredere în sine, nu simte foamea și nici oboseală, libidoul este crescut și, conform diferitelor rapoarte, spre deosebire de majoritatea mirositorilor de cocaină, la fel face și potența. Efectul durează mai mult decât cocaina, aproximativ două până la 16 ore - tulburări de memorie - în doze mari și altele asemenea. Este posibil să aveți îngheț sau chiar comă - stop respirator. - Stare persistentă de confuzie din partea consumatorului, până la psihoză care durează câteva săptămâni - Posibile decese (probleme cardiovasculare) 84

Amfetamine Dextroamfetamină Benzedrină Ritalină Amfetamine: - Crește eliberarea de dopamină la terminalele axonului. - blochează recaptarea dopaminei - inhibă depozitarea dopaminei în vezicule - inhibă descompunerea dopaminei de către enzime 85 Efecte acute - creșterea tensiunii arteriale, accelerarea pulsului, relaxarea mușchilor bronșici (puteți respira mai adânc) respirație accelerată pierderea foametei și a durerii - creșterea Activitatea motorie și disponibilitatea crescută de a efectua - efect stimulator asupra psihicului (individual foarte diferit): atenție/vigilență sporită, ușurarea dispoziției, senzație de forță, euforie, dorință crescută de a vorbi („Laberflash”), neliniște, euforie, dezinhibare și emoție, încredere în sine, nu simte Foamea și lipsa oboselii, libidoul este crescut și, dacă se cred diferite rapoarte, spre deosebire de majoritatea mirositorilor de cocaină, la fel este și potența. Efectul durează mai mult decât cocaina, aproximativ două până la 16 ore - tulburări de memorie - în doze mari și altele asemenea. Este posibil să aveți îngheț sau chiar comă - stop respirator. - Stare persistentă de confuzie din partea consumatorului, până la psihoze de câteva săptămâni - Posibile decese (probleme cardiovasculare) 86

87 SISTEM DE ATENȚIE AMINERGIC ȘI NORADRENERGIC Arnsten și colab. (1996). 88