Mecanismele genetice ale îmbătrânirii elucidate

Theo Dingermann

17/10/2019 8:00 a.m.

Viermele Caenorhabditis elegans este un organism model care este utilizat pe scară largă de cercetătorii în vârstă./Foto: Steven Gschmeissner/Science Photo Library

Ceea ce pare simplu la prima vedere se poate dovedi extrem de complex mai târziu. Această experiență a fost făcută și în cercetarea vârstei. Când a fost făcută observația uimitoare în anii 1990 că o mutație într-o singură genă a Caenorhabditis elegans a dus la dublarea duratei de viață a acestui vierme, euforia a fost inițial mare. Totuși, asta a fost în urmă cu aproape 30 de ani și, între timp, a trebuit să observăm că o posibilă manipulare a îmbătrânirii este probabil mult mai complicată decât influențarea unei singure gene. O serie întreagă de substanțe cu ținte diferite se află în prezent în conducta anti-îmbătrânire.

Ceea ce au descoperit cercetătorii de la laboratorul biologic Mount Desert Island din Salisbury Cove, ME, SUA, complică considerabil setul de reguli. Dar poate tocmai de aceea, concluziile sunt comentate ca o „foaie de parcurs pentru screeningul unor medicamente noi, mai specifice”, care ar putea extinde speranța de viață sănătoasă.

Reglementare la nivel post-transcripțional

Cercetătorii Jarod Rollins și Aric Rogers, care au publicat lucrarea intitulată „Restricția dietetică induce reglarea post-transcripțională a genelor de longevitate” împreună cu colegii din revista de specialitate „Life Science Alliance”, sunt în primul rând dedicate fenomenelor care au loc post-transcripțional și care adesea neglijat atunci când se iau în considerare mecanisme complexe de reglementare. Acestea joacă un rol decisiv în asigurarea faptului că un organism rămâne funcțional chiar și în timpul unei faze de foame.

Înfometarea este unul dintre cei mai renumiți factori declanșatori pentru extinderea duratei de viață. Acest lucru se aplică tuturor ființelor vii - inclusiv oamenilor. Cu toate acestea, restricția calorică fără malnutriție (restricție diaterică, DR) nu este doar dificil de respectat, ci este asociată și cu efecte secundare. Printre altele, sistemul imunitar este slăbit și acest lucru duce la deficite energetice și la pierderea libidoului. Din acest motiv, există o presiune ridicată pentru a găsi agenți farmacologici care interferează în mod specific cu programele de adaptare din celulă care sunt activate atunci când un organism este expus la o lipsă de alimente. Astfel de ingrediente active sunt, de asemenea, cunoscute sub numele de mimetice DR.

Echipa de cercetare a reușit să demonstreze că sute de gene sunt reglementate aproape exclusiv la nivel post-transcripțional, adică atunci când copia ARN primară a fost deja scrisă. Aceasta implică proteine de legare a ARN-ului, mecanisme de rescriere a ARN-ului prin așa-numita editare a ARN-ului, micro-ARN-uri (miARN), procese alternative de îmbinare și decădere mediată prin prostii prin recunoașterea codonilor de oprire peste citire din ARNm ca reacție la limitarea nutrienților.

Această inspecție mai atentă a identificat genele care anterior nu se știau că joacă un rol în longevitate. În plus, munca cercetătorilor arată clar cât de ușor este de a trece cu vederea mecanismele de reglementare dacă se analizează doar nivelul transcripției, așa cum se întâmplă adesea. Odată cu identificarea multor gene suplimentare care sunt reglementate în DR, sunt disponibile și noi structuri țintă pentru o intervenție farmacologică. Acest lucru va alimenta căutarea de mimetice DR.

Reglementare și la nivel transcripțional

Cu toate acestea, este aproape de așteptat ca o durată de viață mai lungă la oameni să fie asociată și cu o semnătură transcriptomă pronunțată. Și într-adevăr, oamenii de știință de la Harvard Medical School condusă de Joseph Zullo au reușit acum să arate acest lucru și pentru transcriptomul cortexului cerebral uman. Este tipic acestei semnături că genele, ale căror produse sunt implicate în excitația neuronală și funcțiile sinaptice, sunt reglate în jos.

Pentru a înțelege mai bine relațiile, acest grup a ales și C. elegans ca sistem model. Oamenii de știință au reușit să arate că excitația neuronală a animalelor crește odată cu înaintarea în vârstă. O inhibiție generală a excitației sau o inhibare a neuronilor glutamatergici sau colinergici, pe de altă parte, crește longevitatea. În cele din urmă, longevitatea este reglată dinamic de echilibrul excitator-inhibitor al circuitelor neuronale.

Factorul de transcripție REST pare să joace un rol important în acest proces de reglementare. Este o proteină de deget de zinc care funcționează ca un represor transcripțional și este sintetizată în principal în celulele non-neuronale. REST se leagă de regiunea de reglare a genelor neuronale și induce o modificare a cromatinei. La persoanele cu o durată de viață mai lungă, factorul este suprareglat, rezultând o reprimare a genelor, ale căror produse controlează excitația neuronală. De asemenea, este potrivit ca șoarecii care nu pot exprima factorul de transcripție REST prezintă o activitate corticală crescută și o excitabilitate neuronală crescută pe măsură ce îmbătrânesc.

Aceste efecte pot fi prezentate și la C. elegans atunci când genele corespunzătoare REST (spr-3 și spr-4) și-au pierdut funcționalitatea din cauza mutațiilor. Consecințele sunt excitabilitatea neuronală crescută și o durată de viață redusă a mutanților C. elegans, care au o speranță de viață deosebit de lungă. La viermii sălbatici, supraexprimarea spr-4 suprimă excitația și extinde durata de viață.

Munca grupului Harvard este remarcabilă, deoarece dezvăluie un mecanism de control pe viață, care este extrem de conservat din punct de vedere evolutiv. Acest lucru face posibilă obținerea unor perspective importante asupra interesantului subiect al longevității în viermele simplu C. elegans.

Cu cât procesele de îmbătrânire sunt mai bine înțelese, cu atât pot fi dezvoltate mai repede ingrediente active care pot prelungi durata de viață. Acestea pot fi inovatoare, cum ar fi posibile mimetice DR sau substanțe care influențează activitatea REST. Cu toate acestea, ingredientele active deja stabilite sunt examinate și pentru potențialul lor anti-îmbătrânire. Ce abordări sunt urmărite aici a fost subiectul la târgul farmaceutic Expopharm din Düsseldorf.