Ghid S3 actualizat: Diagnosticul și tratamentul bolii Crohn

În Germania, durează o medie de 13 luni [1] de la apariția simptomelor până la diagnosticul bolii Crohn, o boală cronică inflamatorie cronică importantă care poate duce la diaree, dureri abdominale, fistule, stenoză intestinală și cancer asociat colitei.

În prezent, se presupune că există între 80.000 și 160.000 de suferinzi în Germania [2, 3], inclusiv numeroși bolnavi cu forme complexe. Cu o incidență maximă specifică vârstei în al treilea deceniu de viață [4], debutul bolii pentru majoritatea celor afectați se află în faza de formare profesională sau de muncă. Acest lucru explică faptul că 64 la sută din costurile specifice bolii, care se ridică la două până la trei miliarde de euro pe an, în Germania sunt atribuite costurilor indirecte (inclusiv munca pierdută) [5].

„Ghidul actualizat S3: Diagnosticul și terapia bolii Crohn” 2014 este destinat să servească atât instruirea avansată, cât și cea avansată. După o căutare sistematică a literaturii din aprilie 2007 până în mai 2012, au fost elaborate recomandări în cadrul grupurilor de lucru specifice subiectului. Baza pentru aceasta a fost liniile directoare pentru diagnosticul și tratamentul bolii Crohn ale Societății germane de gastroenterologie, boli digestive și metabolice (DGVS) și liniile directoare ale Organizației europene Crohn și colită (ECCO). Întregul manuscris a fost examinat într-un proces de evaluare inter pares non-anonim și transmis societăților specializate participante pentru comentarii și modificări. Conținutul esențial este prezentat pe scurt mai jos.

Note de recomandare

Această orientare S3 actualizată diferențiază diferitele puncte forte ale recomandării cu ajutorul formulărilor „ar trebui”, „ar trebui”, „poate”, „ar trebui mai degrabă nu” și „nu ar trebui”, iar simbolurile săgeții sunt de asemenea utilizate. Nivelul recomandării se bazează de obicei pe calitatea dovezilor de bază.

Recomandările puternice bazate pe dovezi foarte slabe (nivelul de evidență D) sunt identificate ca „punct de consens clinic”.

Tabelul 1: Puncte tari ale recomandărilor

Diagnosticul bolii Crohn

Diagnosticul bolii Crohn trebuie făcut prin analiza tabloului clinic, cursului, endoscopiei, histologiei, imagisticii și chimiei de laborator (punct de consens clinic; KKP, consens puternic). Un istoric medical detaliat cu privire la simptome, intoleranță alimentară, consum de medicamente, activitate de călătorie și factori de risc cunoscuți, cum ar fi istoricul fumatului, istoricul familial al bolii inflamatorii intestinale (IBD) și gastroenterita infecțioasă anterioară sunt de o importanță deosebită (↑↑).

Chimie de laborator

Ghidul recomandă un diagnostic inițial de laborator de bază care ar trebui să includă parametrii inflamației, starea fierului, funcția renală, parametrii transaminazelor și colestazei (↑↑). Inflamația cronică este cel mai probabil să se manifeste sub formă de anemie și trombocitoză. Dacă există suspiciuni sau tulburări de absorbție cunoscute (de exemplu, după operații de rezecție), simptomele carenței ar trebui, de asemenea, depistate (de exemplu, zinc, fier, 25-OH vitamina D, vitamina B12) [6, 7].

Parametrii inflamației fecale

Parametrii inflamației fecale (de exemplu, calprotectina și lactoferina) pot avea o sensibilitate de până la 93% și o specificitate de până la 96% [8] pentru diagnosticul IBD. Împreună cu CRP seric, acești parametri pot fi utilizați și pentru a evalua progresia sau dacă se suspectează o recidivă (↑), prin care o creștere a calprotectinei fecale apare și în infecțiile gastro-intestinale, imunodeficiența, alergiile alimentare și boala celiacă [8].

Diagnosticul infecției

Dacă se pune diagnosticul bolii Crohn, se recomandă testarea scaunului pentru germeni patogeni, inclusiv Clostridium difficile (↑↑); un istoric de călătorie asociat riscului pozitiv necesită examinări suplimentare ale scaunului (↑, de exemplu, testarea lamblitului după o călătorie în India dacă simptomele sunt prezente). O examinare a scaunului pentru Clostridium difficile ar trebui efectuată, de asemenea, în cazul unei apariții acute severe sau a unui curs rezistent la terapie. Același lucru se aplică la o examinare a citomegalovirusului (CMV; ↑↑), prin care numai mai mulți corpuri de incluziune intranucleară în examenul histopatologic sunt dovezi ale unei infecții CMV semnificative clinic [9].

Imagistică, endoscopie și patologie

Sonografia transabdominală de înaltă rezoluție este recomandată ca parte a diagnosticului (↑↑). Segmentele inflamate ale intestinului subțire și gros pot fi identificate cu ajutorul suplimentar al substanțelor de contrast (CEUS) cu sensibilități și specificități> 90% [10], iar stenozele pot fi, de asemenea, vizualizate [11, 12, 13]. Pentru diagnosticul abceselor și fistulelor, ar trebui să se utilizeze fie ultrasunete de înaltă rezoluție (cinci până la șapte MHz), fie o scanare RMN (↑↑) [12, 13].

Pentru a identifica modelul complet de infestare, trebuie efectuată o ileocolonoscopie cu biopsie în trepte din intestinul subțire și gros (↑↑), precum și o esofagogastroduodenoscopie (KKP, consens puternic) și un RMN al intestinului subțire (↑) (Figurile 1 și 2). Datele privind frecvența infestării gastro-intestinale superioare în boala Crohn variază foarte mult în funcție de sursă și variază între 0,3 și 16% [14].

Figura stânga: pacient în vârstă de 32 de ani cu diagnostic inițial al bolii Crohn în 1990, stare după rezecția regiunii ileoceale, colon ascendent și transvers cu o fistulă retroperitoneală oarbă în 2011, activitate inflamatorie pronunțată în ileonul neoterminal sub tratament cu azatioprină.
Dreapta: pacient în vârstă de 30 de ani cu boală Crohn (ED 2000) și afectare izolată a intestinului subțire - stenoză inflamatorie pe termen lung (săgeată) în abdomenul central.

Dacă esofagogastroduodenoscopia, ileocolonoscopia și RMN sunt normale în diagnosticul inițial, endoscopia cu capsulă video trebuie efectuată dacă boala Crohn este încă suspectată după excluderea stenozei (↑).

Afectarea intestinului subțire izolat apare la până la 30 la sută dintre pacienții cu boala Crohn [15, 16]. Dacă se suspectează acest lucru, enteroscopia poate fi utilizată pentru obținerea histologiei și, de asemenea, pentru dilatarea stenozelor intestinului subțire, dacă este necesar (↑).

Diagnosticarea monitorizării

Datorită unui risc crescut (carcinom colorectal: 0,5/1.000 pyd - engleză „persoană ani de durată”, înseamnă că într-un an de observație 0,5 din 1.000 de pacienți cu boala Crohn dezvoltă CRC, intestinul subțire Ca: 0,3 1.000 de carcinoame fistulare asociate cu MC și 0,2/1.000 pyd) pentru cancerul colorectal, dar și pentru cancerul intestinal subțire [17-21], în ghidul actualizat S3 aplicarea recomandărilor existente pentru profilaxia carcinomului în colita ulcerativă pentru modelul de infestare a unui Colita Crohn a fost descrisă ca fiind utilă, deși transmiterea directă nu este posibilă [22]. Acest lucru se aplică în special intervalelor de timp pentru efectuarea colonoscopiilor de supraveghere și consecințelor detectării displaziilor discutabile și confirmate.

Terapia bolii Crohn

Nu există terapie cauzală pentru boala Crohn. O decizie de terapie definitivă, care nu numai că include terapii medicamentoase, ci și tratament chirurgical, trebuie întotdeauna luată individual și în funcție de situație împreună cu pacientul. Dacă există un risc ridicat de apariție a unui curs complicat, trebuie efectuată o trecere timpurie la terapia imunosupresivă (↑).

Ghidul S3 actualizat introduce, de asemenea, o recomandare puternică pentru a evita terapia cu steroizi sistemici pe termen lung (↓↓). Motivele pentru aceasta sunt reacțiile adverse intolerabile și un risc crescut de infecție, în special în combinație cu alte medicamente imunosupresoare [23-26].

Farmacoterapia se bazează de obicei pe tratamentul cu medicamente imunosupresoare, cu corticosteroizi, metotrexat, azatioprină/6-mercaptopurină și anticorpi anti-TNF (factor de necroză tumorală) descriși în ghidul actualizat S3. Antagonistul receptorului integrinei alfa4-beta7 vedolizumab, care a fost recent aprobat în iulie 2014 pentru tratamentul bolii Crohn moderate până la severe active, rămâne nemenționat; importanța acestei terapii, în special în comparație cu terapia anti-TNF, trebuie deci analizată în studiile viitoare.

În cadrul terapiei imunosupresoare există un risc crescut de boli infecțioase, în special infecții oportuniste [25, 27-31]. De asemenea, trebuie remarcat faptul că o terapie combinată a două sau trei medicamente imunosupresoare crește semnificativ riscul de infecție din nou în mod semnificativ (OR 14,5; 95% IC 4,9-43) [25].

Ar trebui, de asemenea, subliniat un risc crescut de malignitate cu terapia imunosupresoare. De exemplu, pacienții supuși terapiei cu tiopurină prezintă un risc de cinci ori mai mare de a dezvolta boli limfoproliferative, dar acest lucru este redus la nivelul inițial după încheierea terapiei [32]. Aceasta include, de asemenea, limfomul celular T hepatosplenic foarte rar, dar de obicei fatal, sub terapie combinată cu anticorpi anti-TNF și tiopurine (↑). Majoritatea pacienților bărbați tineri sunt afectați [32-34].

Se recomandă o protecție suficientă împotriva soarelui și screeningul regulat al cancerului de piele datorită riscului crescut de a dezvolta cancer de piele non-melanom (NMSC) în timpul terapiei cu tiopurine și pentru melanoame în timpul terapiei cu anticorpi anti-TNF (↑).

Terapia episodului acut

În terapia episodului acut, activitatea inflamatorie și tiparul de infestare joacă în special un rol central în alegerea farmacoterapiei adecvate.

Tabelul 2: Terapia episodului acut.

Terapia imunosupresoare

Dacă este necesară inițierea terapiei imunosupresoare sau creșterea ulterioară a terapiei, indicația pentru tratamentul chirurgical trebuie verificată în prealabil (↑). De exemplu, un pacient cu o infestare ileocecală localizată și fistule care apar acolo poate beneficia de o intervenție chirurgicală, deoarece cu acest risc constelația terapia imunosupresivă oferă doar un succes terapeutic limitat.

Dacă cursul este refractar la steroizi, trebuie utilizați anticorpi anti-TNF cu sau fără tiopurine (↑); dacă aceste terapii eșuează și nu există un răspuns la metotrexat, activitatea bolii ar trebui în general reevaluată și alte motive pentru agravarea constatării clinice (în special CMV, clostridial sau alte motive) infecții bacteriene, aderența terapiei, fiabilitatea diagnosticului) trebuie verificate (↑).

Cu toate acestea, înainte de o schimbare completă a terapiei, trebuie căutată o optimizare a terapiei actuale. Pentru infliximab cu o creștere a dozei la 10 mg/kg greutate corporală și pentru adalimumab cu un interval de scurtare la 40 mg subcutanat la fiecare șapte zile, a fost observat un răspuns reînnoit în cazul eșecului tratamentului secundar [35, 36].

Dacă este necesar să treceți la un alt anticorp anti-TNF, răspunsul este mai mic [37 până la 40], dar pacienții care nu răspund la primul anticorp anti-TNF pot trece la un al doilea sau al treilea -Acorpii TNF, un răspuns poate fi încă obținut [41].

Terapia de menținere a remisiunii

Ghidul actualizat S3 numește în mod specific următoarele situații ca posibile indicații pentru terapia de menținere a remisiunii:

„Curs refractar la steroizi
»Curs dependent de steroizi
»Istorie complicată în trecut (operații, comportament penetrant)
„Implicarea extinsă a intestinului subțire
»Implicarea simptomatică a tractului gastrointestinal superior
„Fistule simptomatice
»Pusee severe sau puseuri frecvente (≥ 2/an)
»Activitate inflamatorie mare/ulcer profund
»Risc ridicat dacă este diagnosticat cu un curs complicat. Într-o altă secțiune, ghidul S3 actualizat menționează necesitatea steroizilor la diagnosticul inițial ca factori de risc pentru aceasta, o vârstă fragedă de debut (50 până la 75 la sută din participanți).

Numeroase recomandări pentru terapia medicamentoasă și/sau chirurgicală conțin doar un grad scăzut de specificații. Această flexibilitate oferită în decizia de terapie reflectă cursurile individuale foarte diferite și adesea complicate ale bolii Crohn. Acest lucru este destinat să creeze sau să mențină un coridor de acțiune care arată limitele anumitor forme de terapie, fără a restrânge opțiunile individuale de terapie prea mult în avans. Luarea în considerare a dorințelor pacientului, subliniată de mai multe ori în ghid, este menită să consolideze responsabilitatea pacientului și respectarea terapiei și, astfel, succesul terapeutic.

Utilizarea antagonistului receptor al integrinei alfa4-beta7 vedolizumab, care a fost aprobat abia în iulie 2014 pentru tratamentul bolii Crohn moderate până la severe active și pentru tratamentul colitei ulcerative moderate până la severe active, rămâne nemenționată în ghidul actualizat S3. Studiile de aprobare din seria GEMINI arată deja o eficiență mai mare pentru colita ulcerativă decât pentru boala Crohn, iar efectul clinic este redus la pacienții pretratați cu anticorpi anti-TNF [80].

De asemenea, nu există alte perspective asupra formelor de terapie medicamentoasă în fazele avansate de studiu sau deja înainte de aprobare. Substanțele disponibile pentru tratamentul bolii Crohn sunt astfel similare cu cele din ghidul DGVS anterior din 2008.

Următoarea actualizare a ghidului ECCO privind diagnosticul și gestionarea bolii Crohn ar putea aduce, de asemenea, o astfel de perspectivă, comparabilă cu prezentarea generală a studiilor clinice cu substanțe noi în ghidul actual ECCO privind diagnosticul și gestionarea colitei ulcerative din 2012.

În prezent, blocada citokinelor proinflamatorii sau a cascadelor de semnal citokinic în studii arată rezultate promițătoare în noi abordări terapeutice. Importanța citokinelor pentru procesul inflamator în bolile inflamatorii cronice ale intestinului a fost deja ilustrată pe larg [87].

De exemplu, studiile clinice privind blocada IL-12/IL-23 sunt în faze avansate [87].

Diagnosticul pre-terapeutic promite, de asemenea, mari progrese pentru a sprijini medicii în luarea deciziei asupra celui mai potrivit medicament. Expresia TNF legat de membrană (mTNF) ar putea fi deja vizibilă prin utilizarea anticorpilor marcați cu fluorescență, care au fost pulverizați pe mucoasa intestinală în timpul unei colonoscopii. Aceasta înseamnă că succesul terapeutic al anticorpilor anti-TNF care acționează prin mTNF poate fi acum prezis [88].

Prin urmare, se poate presupune că diagnosticul și tratamentul bolii Crohn vor fi din ce în ce mai individualizate în viitor. Pentru aceasta sunt necesare etape de dezvoltare, dar acestea sunt de așteptat într-un mediu continuu de cercetare dinamic [81].

Bibliografia poate fi solicitată de la autori sau accesată pe internet la www.bayerisches-aerzteblatt.de (numărul curent).

Autorii declară că nu au relații financiare sau personale cu terți ale căror interese ar putea fi afectate pozitiv sau negativ de manuscris.

Consilierea profesorului Dr. Markus F. Neurath pentru Giuliani/PPM Pharma, Pentax, MSD, Abb Vie, Takeda.

Dipl.-Vw. Dr. med. univ. Simon Hirschmann

Profesorul Dr. Markus F. Neurath