GLP-1; Bazele unui nou principiu de terapie pentru diabetul Obesity Foundation Germany

Ultimele 10 articole

căutare

Arhiva

consecințe

Categorii

Partenerii noștri

GLP-1 - Bazele unui nou principiu de terapie pentru diabet

În patogeneza diabetului de tip 2, cele două aspecte ale rezistenței la insulină și ale secreției de insulină afectate sunt importante. În plus, diabetul zaharat de tip 2 este de obicei încorporat în sindromul metabolic și, prin urmare, este asociat cu alți factori de risc relevanți clinic, cum ar fi hipertensiunea arterială, tulburările metabolismului lipidic și, în special, cu obezitatea viscerală.

Diabetul de tip 2 este progresiv. La nivel fiziopatologic, acest lucru este evident mai ales într-o scădere a secreției de insulină, deoarece performanța celulelor beta este în continuă scădere. La diabeticii de tip 2, răspunsul rapid la insulină pe termen scurt al celulelor beta pancreatice este afectat devreme în cursul bolii. Hiperglicemia postprandială la indivizii non-diabetici este rezultatul fazei precoce perturbate a secreției de insulină. Studiile au arătat că promovează aterogeneza și, prin urmare, morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară.

Hiperglicemia este cea mai proeminentă caracteristică a diabetului de tip 2; cu toate acestea, apare relativ târziu în cursul bolii. În momentul în care se pune diagnosticul, 40 până la 50 la sută din celulele beta sunt de obicei deja distruse. În plus, de obicei au apărut leziuni ireparabile inimii și vaselor de sânge.

Mimeticii incretinici, substanțe care imită efectele fiziologice ale hormonului incretin GLP-1 (peptida 1 asemănătoare glucagonului), oferă o nouă abordare terapeutică în tratamentul diabetului.

La fel ca peptida insulinotropă dependentă de glucoză (GIP), GLP-1 aparține grupului de hormoni incretinici. Peptida GLP-1 este produsă în celulele L care se află în mucoasa intestinului subțire și gros, în special în ileon și colonul distal. GIP este secretat de celulele K din intestinul subțire superior. Secreția este indusă de substanțele nutritive intraluminale, în special de glucoză, dar și de grăsimi și aminoacizi.

GLP-1 poate fi, de asemenea, eliberat printr-un stimul indirect, adică prin intermediul hormonilor din intestinul subțire superior sau prin sistemul nervos enteral.

Răspunsul la secreția de hormoni în fluxul sanguin este o creștere a secreției de insulină. Aproximativ 60% din răspunsul la insulină postprandial se bazează pe acțiunea celor doi hormoni peptidici. Cu toate acestea, la o concentrație scăzută sau euglicemică de glucoză, se poate observa doar o secreție de insulină slabă sau deloc, iar sub o concentrație de glucoză de aproximativ 65 mg/dl GLP-1 probabil că nu are nicio influență asupra secreției de insulină.

Un alt efect este inhibarea eliberării glucagonului, care, în funcție de concentrația respectivă de glucoză plasmatică, fie nu se aplică deloc (cu niveluri scăzute de glucoză), fie poate fi de până la 50% cu niveluri ridicate de glucoză.

În cele din urmă, hormonii incretinici prezintă un alt efect important. Acest lucru afectează reglarea poftei de mâncare și a sațietății, precum și golirea stomacului. În experiment s-a putut arăta că atât administrarea intracerebroventriculară, cât și administrarea sistemică de GLP-1 au condus la un control al poftei de mâncare și o senzație crescută de plenitudine și sațietate și au întârziat golirea gastrică până la un punct mort la concentrații extreme de GLP-1.

Studiile la animale au indicat faptul că hormonul incretin GLP-1 are un efect favorabil asupra replicării și formării noi a celulelor beta în pancreas și poate preveni apoptoza acestora.

Efectele fiziologice enumerate ale GLP-1 demonstrează potența terapeutică a acestui hormon pentru ameliorarea simptomelor tipice la diabetici. De mult timp se știe că efectul incretinei este redus la diabeticii de tip 2. GIP provoacă cu greu eliberare de insulină, iar concentrațiile plasmatice ale GLP-1 sunt mai mici. Secreția de insulină este perturbată și eliberarea de glucagon este adesea crescută. Pacienții au un apetit crescut și o golire gastrică accelerată. Masa celulelor insulare sau beta este redusă semnificativ într-un stadiu incipient.

Utilizarea terapeutică a GLP-1 natural nu este fezabilă în viața de zi cu zi. Motivul pentru aceasta constă în timpul său de înjumătățire extrem de scurt, deoarece este descompus în metaboliți inactivi de dipeptidil peptidază-4 (DPP-4) în câteva minute. DDP-4 este o exoprotează omniprezentă găsită în endoteliul diferitelor organe și pe limfocitele T activate (CD26). DDP-4 se leagă de multe (poli) peptide, dar are cea mai mare afinitate pentru GLP-1.

Analogii GLP-1 care imită efectele GLP-1 naturale și nu sunt defalcate la fel de repede de dipeptidil peptidază-4 sunt, prin urmare, o nouă opțiune pentru tratamentul diabeticilor de tip 2. Șansa a ajutat la căutarea substanței adecvate. Substanța cunoscută sub numele de exendin-4, care se leagă de receptorii GLP-1 umani din pancreas și alte organe și, prin urmare, declanșează un efect identic cu cel al GLP-1, a fost găsită în saliva așa-numitului monstru Gila, o șopârlă crustacee americană. Cu toate acestea, această peptidă lungă de 39 de aminoacizi a fost rezistentă la DPP-4 și i-a conferit astfel stabilitatea necesară. Dezvoltarea ulterioară a acestei polipeptide a dus la medicamente eficiente terapeutic Exenatide și Liraglutide.

O altă modalitate de a utiliza GLP-1 terapeutic și de a prelungi durata acțiunii este inhibarea activității enzimei DPP-4.

Astfel de inhibitori DPP-4 întârzie rata de descompunere a GLP-1 fiziologic endogen și, prin urmare, își prelungesc durata de acțiune. În acest fel, există o scădere a glicemiei dependentă de glucoză, similară cu efectul GLP-1 natural.

În timp ce avantajul analogului GLP-1 este că există o reducere semnificativă și, adesea de dorit, a greutății la pacient, dezavantajul constă în cotidian. c. injecţie.

Inhibitorii DDP-4, pe de altă parte, se administrează pe cale orală o dată sau de două ori pe zi, ceea ce favorizează în condiții de siguranță conformarea pacientului. Comparativ cu analogii GLP-1, totuși, nu a existat nici o pierdere în greutate în timpul terapiei.

Există un număr mare de medicamente cu efecte inhibitoare ale DPP-4 care au fost deja aprobate sau urmează să fie aprobate și care diferă semnificativ în ceea ce privește structura lor chimică. Tot ce au în comun este că sunt molecule destul de mici, cu o biodisponibilitate destul de bună.