Tipuri de studiu în cercetarea medicală

Partea 3 a seriei privind evaluarea publicațiilor științifice

Tipuri de studiu în cercetarea medicală - Partea 3 a unei serii privind evaluarea publicațiilor științifice

Rцhrig, Bernd; Prel, Jean-Baptist; Wachtlin, Daniel; Blettner, Maria

obiecte
Autori
Cifre și tabele
literatură
Scrisori și comentarii
statistici

Alegerea proiectului adecvat al studiului determină calitatea, valoarea informativă și demnitatea publicării unui studiu medical. Tipul de studiu face parte din proiectarea studiului (a se vedea articolul „Proiectarea studiului în cercetarea medicală”) și trebuie stabilit înainte de începerea studiului. Tipul de studiu este determinat de întrebare și determină beneficiul ulterior și interpretabilitatea studiului științific. O alegere incorectă a tipului de studiu nu mai poate fi corectată după începerea studiului.

După introducerea aspectelor de proiectare a studiilor într-o publicație anterioară, această lucrare tratează tipurile de studiu din cercetarea primară și secundară. În special, tipurile de studii din cercetarea primară sunt descrise mai detaliat aici. Un articol separat este dedicat cercetării secundare (metaanalize, recenzii). Acest articol clasifică tipurile individuale de studiu. Concepția, implementarea, avantajele și dezavantajele, precum și posibilele utilizări ale diferitelor tipuri de studiu sunt prezentate prin exemple. Articolul se bazează pe o căutare selectivă a literaturii privind tipurile de studii din cercetarea medicală și experiența autorilor.

Clasificarea tipurilor de studiu
În principiu, în cercetarea medicală se face o distincție între cercetarea primară și cea secundară. În timp ce în cercetarea secundară rezultatele studiilor existente sunt rezumate sub formă de recenzii și meta-analize, în cercetarea primară sunt efectuate studiile reale. Există trei domenii principale: cercetarea medicală de bază, cercetarea clinică și epidemiologică. O alocare clară a tipurilor de studiu la una dintre aceste trei categorii sau subcategorii principale poate fi dificilă în cazuri individuale. În interesul clarității didactice, autorii au renunțat la prezentarea unor domenii speciale de cercetare, cum ar fi cercetarea serviciilor de sănătate, asigurarea calității și domeniul epidemiologiei clinice. Graficul 1 (gif ppt) oferă o prezentare generală a diferitelor tipuri de studii în cercetarea medicală.

Cercetare de baza
Domeniul cercetării medicale de bază (adesea sinonim: cercetare experimentală) include experimente pe animale, experimente celulare, examinări biochimice, genetice și fiziologice, precum și studii privind proprietățile medicamentelor și ale materialelor. În experimente, de regulă, cel puțin o variabilă independentă este variată și se examinează efectele acesteia asupra variabilei dependente. Procedura și configurarea experimentală pot fi definite cu precizie și implementate cu precizie (1). De exemplu, puteți defini cu precizie populația, numărul grupurilor, numărul cazurilor, tratamentele și dozele. Controlul vizat sau reducerea dimensiunilor perturbărilor este, de asemenea, importantă. În experimente, ar trebui examinate ipoteze specifice și formulate afirmații cauzale. Prin crearea condițiilor de testare standardizate și a unei variabilități reduse în unitățile de observare (de exemplu, celule, animale și materiale) se obține o validitate internă ridicată (= unicitate). Validitatea externă, pe de altă parte, este problematică: condițiile de laborator nu pot fi întotdeauna transferate la practica clinică de zi cu zi, procesele în celule izolate sau animale nu pot fi transferate pur și simplu la oameni (= generalizabilitate) (2).

Cercetarea de bază include, de asemenea, dezvoltarea și îmbunătățirea metodelor de măsurare analitică (de exemplu, determinarea analitică a enzimelor, markerilor, genelor) și a imaginii (de exemplu, tomografia computerizată, imagistica prin rezonanță magnetică), precum și secvențierea genelor (de exemplu, relația dintre culoarea ochilor și anumite secvențe genetice). Dezvoltarea procedurilor biometrice, cum ar fi procedurile de testare statistică, modelarea și strategiile de evaluare statistică, aparține, de asemenea, aici.

Studii clinice
Studiile clinice includ atât studii intervenționale (= experimentale), cât și studii non-intervenționale (= observaționale). Un test clinic (medicamentos) este un studiu clinic intervențional și în conformitate cu Legea germană a medicamentelor (AMG) § 4 Paragraful 23 este definit ca „. . . orice examinare efectuată pe oameni care este destinată cercetării sau dovedirii efectelor clinice sau farmacologice ale medicamentelor sau pentru a determina efectele secundare sau pentru a examina absorbția, distribuția, metabolismul sau excreția cu scopul de a stabili siguranța sau eficacitatea Medicamente pentru a convinge ".

Studiile intervenționale includ, de asemenea, studii privind dispozitivele medicale sau studii în care sunt examinate procedurile chirurgicale, fizice sau psihoterapeutice. Spre deosebire de testul clinic, următoarele se aplică testelor non-intervenționale conform AMG Secțiunea 4, Paragraful 23: „Un test non-intervențional este o examinare în contextul căreia constată rezultatele tratamentului persoanelor cu medicamente în conformitate cu informațiile specificate în aprobarea pentru utilizarea lor pe baza epidemiologice Metode de analizat; tratamentul, inclusiv diagnosticul și monitorizarea, nu urmează un plan de testare prestabilit, ci exclusiv practica medicală ".

Scopul unui studiu clinic intervențional este de a compara metodele de tratament la o populație de pacienți care, în afară de tratament, diferă cât mai puțin unul de celălalt (4, e1). Acest lucru ar trebui realizat prin măsuri adecvate, în special prin alocarea randomizată a pacienților la grupuri, evitând astfel distorsiunile („părtinire”) ale rezultatelor. Terapia poate fi un medicament, o procedură chirurgicală sau utilizarea terapeutică a unui produs medical (de exemplu un stent), dar și fizioterapie, acupunctură, intervenție psihosocială, măsură de reabilitare, antrenament sau dietă. Studiile de vaccinare fac parte, de asemenea, din studiile clinice intervenționale din Germania și sunt efectuate ca teste clinice conform AMG.

Studiile clinice intervenționale fac obiectul unei game largi de cerințe legale și etice (de exemplu, Legea privind drogurile, Legea privind dispozitivele medicale). În cazul dispozitivelor medicale, acestea trebuie raportate autorităților responsabile și aprobate de autorități la testarea medicamentelor. În orice caz, este necesară avizul aprobator al comitetului de etică responsabil. Ar trebui efectuat un studiu în conformitate cu regulile obligatorii din „Buna practică clinică” (GCP) (5, e2 - e4). În cazul examinărilor clinice la persoane capabile să dea consimțământul, existența unei declarații de consimțământ („consimțământ informat”) este obligatorie (e2). Un grup de control este inclus în majoritatea studiilor clinice. Acesta primește un regim de tratament diferit și/sau un placebo (terapia nu are niciun efect substanțial). Alegerea grupului de control ar trebui să fie atât justificată din punct de vedere etic, cât și adecvată pentru a răspunde la cele mai importante întrebări din studiu (e5).

În mod ideal, o randomizare are loc în studiile clinice. Pacienții sunt repartizați la brațele de terapie la întâmplare. Această distribuție aleatorie poate fi realizată utilizând numere aleatoare sau algoritmi de computer (6-8). Randomizarea permite distribuirea uniformă a pacienților în grupurile de studiu, iar influența posibililor factori de influență, cum ar fi factorii de risc, comorbiditățile și variabilitatea genetică, poate fi distribuită aleatoriu grupurilor (egalitate structurală) (9, 10). Randomizarea este menită să asigure cea mai mare omogenitate posibilă între grupuri și astfel împiedică, de exemplu, pacienții cu un prognostic deosebit de favorabil (de exemplu, pacienți tineri în stare fizică bună) să primească o anumită terapie preferențial (11).

Orbirea este o altă tehnică adecvată pentru evitarea distorsiunilor. Se face distincție între orbire simplă și dublă. În cazul orbirii simple, pacientul nu știe ce terapie primește; în cazul orbirii duble, nici pacientul, nici examinatorul nu știu ce tratament este planificat. Orbirea pacientului și a examinatorului exclude o influență subiectivă - posibil și inconștientă - asupra evaluării unei anumite terapii (de exemplu, administrarea de medicamente versus placebo). Astfel, dubla orbire asigură egalitatea de tratament și observare a pacienților sau a grupurilor de terapie. Ar trebui întotdeauna selectat cel mai înalt grad de orbire. De asemenea, statisticianul studiului ar trebui să rămână orbit până la determinarea finală a detaliilor evaluării.

Planificarea mărimii eșantionului face parte, de asemenea, dintr-un bun proiect de studiu în studiile clinice. Permite ca efectul terapeutic presupus să fie recunoscut ca atare cu o probabilitate prestabilită („putere”), adică este semnificativ statistic (4, 6, 12).

În plus față de planificarea clinică și metodologică precisă, care este stabilită într-un protocol de studiu (13), este, de asemenea, important să se monitorizeze dacă studiul se desfășoară în conformitate cu protocolul și dacă datele sunt colectate („monitorizare”) atunci când se efectuează un studiu clinic. Asigurarea calității datelor prin introducerea dublă a datelor, programarea verificărilor de plauzibilitate și evaluarea de către un biometrician sunt fundamentale pentru un studiu de înaltă calitate. Recomandările internaționale pentru raportarea studiilor clinice randomizate pot fi găsite în declarația CONSORT („Consolidated Standards of Reporting Trials”, www.consort-statement.org) (14), care este o cerință de bază pentru publicare pentru multe reviste.

Atât din cauza diverselor motive metodologice menționate, cât și pentru că sunt luate în considerare principiile etice, studiul clinic randomizat, controlat și orbit cu planificarea mărimii eșantionului este standardul de aur pentru testarea eficacității și siguranței terapiilor și medicamentelor ( 4, e1, 15).

Studii epidemiologice
În studiile epidemiologice, distribuția și modificarea temporală a frecvenței bolilor și a cauzelor acestora sunt în mare parte de interes. Analog cu studiile clinice, epidemiologia face distincție și între studii experimentale și observaționale (16, 17).

Studiile intervenționale sunt de natură experimentală și sunt în continuare subdivizate în studii de teren (eșantionul provine dintr-o zonă, de exemplu o regiune sau țară mai mare) și studii de grup (eșantionul provine dintr-un anumit grup, de exemplu un anumit grup social sau etnic). Un exemplu ar fi investigarea iodării sării de masă pentru a preveni cretinismul într-o zonă cu deficit de iod. Cu toate acestea, din motive etice, sociale sau politice, multe intervenții nu sunt adecvate pentru investigații în studii de intervenție (randomizate), deoarece expunerea poate fi dăunătoare subiecților (17).

Studiile observaționale epidemiologice pot fi împărțite în continuare în studii de cohortă (studii de urmărire), studii de caz-control, studii transversale (studii de prevalență) și studii ecologice (studii de corelație sau studii cu date agregate).

În contrast, studiile cu evaluări doar descriptive sunt limitate la prezentarea pură a frecvenței (incidență, prevalență) și distribuția unei boli într-o populație. Scopul descrierii ar putea fi, de asemenea, colectarea regulată a informațiilor (monitorizare, supraveghere). Datele de înregistrare, cum ar fi cele utilizate pentru raportarea sănătății federale, sunt, de asemenea, potrivite pentru descrierea prevalenței și incidenței.

discuţie
Alegerea tipului de studiu adecvat este un aspect important al proiectării studiului (a se vedea „Proiectarea studiului în cercetarea medicală” în numărul 11/2009). Cu toate acestea, numai dacă un studiu este planificat și realizat la un nivel înalt de calitate, la întrebările științifice se poate răspunde corect (e9). Este foarte important să se ia în considerare sau, eventual, să se elimine variabilele potențiale de perturbare (de exemplu, confundanți), deoarece altfel rezultatul nu poate fi interpretat în mod adecvat. Variabilele de perturbare sunt caracteristici a căror influență asupra variabilei țintă nu este de interes primar, dar care influențează relația dintre variabila țintă și factorii de interes care influențează. Influența variabilelor de perturbare poate fi minimizată sau eliminată prin standardizarea implementării, stratificării (18) sau ajustării (19).

Pentru decizia cu privire la tipul de studiu utilizat pentru a clarifica întrebarea principală, nu numai motivele științifice și legate de conținut, ci și problemele legate de resurse (personal, mijloace financiare), capacitățile interne ale clinicii și opțiunile de implementare sunt decisive. În studiile epidemiologice, accesul la datele din registru poate fi esențial pentru fezabilitate. În cazul studiilor observaționale, cerințele pentru planificare, implementare și evaluare statistică ar trebui să fie la fel de ridicate ca în studiile experimentale. Cerințele deosebit de stricte, cu reglementări stipulate legal (de exemplu, legea medicamentelor, buna practică clinică) sunt plasate în planificarea, implementarea și evaluarea testelor clinice. Un protocol de studiu trebuie elaborat în studiile intervenționale și non-intervenționale (6, 13). Protocolul de studiu conține informații a priori cu privire la condițiile prealabile, întrebarea (obiectivul), metodele de măsurare utilizate, implementarea, organizarea, populația studiului, gestionarea datelor, planificarea dimensiunii eșantionului și evaluarea biometrică, precum și relevanța clinică a întrebării (13).

Considerații etice importante și justificate pot limita posibilitatea de a efectua studii optime din punct de vedere științific și statistic. Un studiu de intervenție randomizată efectuat în condiții strict controlate asupra efectelor unui factor de expunere dăunător (de exemplu fumatul, expunerea la radiații, dieta grasă) nu este posibil și nu este permis din motive etice. Ca alternativă la studiile de intervenție, sunt posibile studii observaționale, deși valoarea informativă și controlabilitatea acestora din urmă pot fi sever limitate (17).

Un studiu medical ar trebui publicat întotdeauna într-un jurnal evaluat de colegi. În funcție de tipul de studiu utilizat, există recomandări și liste de verificare pentru prezentarea rezultatelor (de exemplu, descrierea populației, tratarea valorilor lipsă și a factorilor de confundare, specificarea parametrilor statistici). Sunt disponibile recomandări și îndrumări pentru studii clinice (14, 20, e10, e11), pentru studii de diagnostic (21, 22, e12) și pentru studii epidemiologice (23, e13). Pentru studii clinice, OMS a solicitat, de asemenea, înregistrarea într-un registru public din 2004 (de exemplu, www.controlled-trials.com sau www.clinicaltrials.gov). Această cerință este susținută de International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE, [24]), care definește înregistrarea studiului înainte de includerea primului participant ca o cerință indispensabilă pentru publicarea rezultatelor studiului (e14).

Pentru a determina tipul și designul studiului în cadrul studiilor medicale, este esențial să lucrați cu un biometrician cu experiență. Prin planificarea în comun a tuturor detaliilor importante, calitatea și valoarea informativă a studiului pot fi îmbunătățite semnificativ (12, 25).

Conflict de interese
Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în sensul liniilor directoare ale Comitetului internațional al editorilor de reviste medicale.

Date manuscrise
Luat în: 30 iunie 2008, versiune revizuită acceptată la 13 noiembrie 2008

Adresa autorului
Dr. rer. nat. Bernd Rцhrig
MDK Renania-Palatinat
Unitatea de reabilitare/biometrie
Albiger Strasse 19 d, 55232 Alzey
E-mail: [email protected]