Proiectul genomului cancerului (1): Sarcină herculeană pentru oncologie

Bцrdlein, Ingeborg

Un consorțiu internațional și-a stabilit obiectivul de a secvența complet în jur de 500 de genomi de cancer din 50 de tipuri de tumori diferite. Centrul german de cercetare a cancerului „descifrează” datele genomului tumorilor cerebrale din copilărie.

Genomul uman a fost descifrat. Oamenii de știință din întreaga lume vizează acum genomii cancerului. Scopul este de a înregistra în mod sistematic întregul genom al celor mai frecvente 50 de tipuri de tumori sau anterior slab tratabile. Pentru această activitate științifică herculeană, cercetătorii în domeniul cancerului s-au reunit în 2008 pentru a forma un „Consorțiu internațional al genomului cancerului” (ICGC). Oamenii de știință germani au fost implicați în proiectul mamut de la începutul acestui an. Sub conducerea geneticianului molecular Prof. Dr. med. Peter Lichter de la Centrul German de Cercetare a Cancerului (DKFZ), tumorile cerebrale din copilărie, cum ar fi meduloblastomul agresiv și astrocitomul de grad scăzut, sunt secvențiate în Heidelberg. „Decodarea genomului cancerului va fi prima bază cu adevărat esențială pentru aplicarea clinică a datelor genomului în medicină”, prezice Lichter. Cinci ani sunt alocați pentru secvențierea fiecărui tip de tumoră. Tehnologia de secvențiere - în special analiza secvenței de mare viteză - s-a dezvoltat rapid, astfel încât într-un viitor nu prea îndepărtat ar trebui să fie posibil să se determine profilul genetic al fiecărei tumori la prețuri accesibile, spune Lichter.

1.000 de genomi sunt analizați pentru fiecare entitate tumorală
Proiectul genomului este cu adevărat gigantic. Cel puțin 500 de genomi de cancer din 50 de tipuri diferite de cancer sunt complet secvențiate. La toți pacienții cu tumori, structura genetică a 500 de probe sănătoase este, de asemenea, analizată pentru a exclude variațiile genetice aleatorii în țesutul canceros. Deci, sunt 1.000 de genomi pe entitate tumorală. Acest lucru înseamnă că 50.000 de genomi - dintre care jumătate sunt genomi canceroși - din 25.000 de pacienți trebuie descifrați pentru întreprinderea ambițioasă. În paralel, se înregistrează parametrii clinici obișnuiți. Scopul este secvențierea în principal a tumorilor primare netratate. În funcție de tipul de tumoare, aceasta nu va fi întotdeauna durabilă, spune Lichter, de exemplu cu cei cărora li se administrează neoadjuvant.

În plus, sunt examinate mutațiile epigenetice. Potrivit lui Lichter, acest lucru este de o mare importanță, deoarece astăzi știm că multe gene nu sunt cauzate doar de mutații punctiforme, adică de un schimb de baze în ADN sau de mici pierderi sau câștiguri de piese de ADN din genă, ci și prin pornirea și oprirea acestora de la gene la fenomene epigenetice, cum ar fi gene supresoare tumorale.

Cheltuiala uriașă - care devorează trei sferturi de miliard de euro la nivel mondial - este justificată de faptul că mult mai multe mutații decât se presupunea anterior sunt responsabile pentru dezvoltarea unui carcinom. În trecut, se presupunea că trei până la cinci gene ar trebui mutate înainte ca o tumoare foarte malignă să se dezvolte, spune Lichter. Conform rezultatelor secvențierii genomurilor cancerului din SUA și Marea Britanie, inclusiv cancerul pulmonar și melanomul malign, ordinea actuală de mărime este destul de diferită. Lichter: „Suntem undeva între 20 și 130 de așa-numitele mutații ale conducătorilor auto pe tumoare”.

Fiecare pacient are propria tumoare individuală
În plus, variantele interindividuale îngreunează caracterizarea genelor cancerului. Doi pacienți cu cancer cu același tip de tumoră nu au neapărat modificări genetice identice în tumorile lor. În cele din urmă, acest lucru înseamnă că fiecare pacient are propria tumoră individuală. Astfel, este nevoie de un număr suficient de mare de genomi de cancer și probe de control pentru a obține rezultate calitativ semnificative, explică „administratorul de date” și șeful adjunct al grupului de lucru german, bioinformaticianul Prof. Dr. Roland Eils (Universitatea din Heidelberg).

Vor fi înregistrate și stocate cantități enorme de date: aproximativ 10-15 petabytes pe an vor fi generate în cadrul proiectului global IGCG (un petabyte corespunde unui milion de gigabytes). Pentru backupul de date al proiectului german, una dintre cele mai mari unități de stocare a datelor pentru bioștiințe este înființată la Centrul BioQuant al Universității din Heidelberg (vezi articolul următor).

Cum vor beneficia pacienții de efortul global de cercetare? Cu cunoștințe despre toate modificările genetice, cercetătorii se așteaptă la noi informații importante pe trei niveluri. Pe de o parte, vor să găsească noi molecule țintă pentru a pune bazele unor noi terapii vizate. Dezvoltarea acestora și punerea lor în practică poate necesita timp, spune Lichter. Dar dacă se identifică molecule țintă care sunt deja cunoscute din alte tumori și pentru care există deja un medicament, noi opțiuni terapeutice ar putea fi deschise relativ rapid și „între organe”.

Un exemplu: În grupul de lucru al Lichter, Dr. med. Stefan Pfister și colegii săi au găsit o anumită genă cu abrevierea BRAF în astrocitomul de grad scăzut, care este adesea activat printr-o schimbare genomică. Se știe de mult că această genă joacă, de asemenea, un rol în melanomul malign. Sorafenib este capabil să inhibe activarea genei în sine sau kinazele din calea BRAF. Acest principiu este deja utilizat în studiile clinice privind cancerul de piele neagră. Pe baza acestor informații genetice dintr-o tumoare, această terapie ar putea fi utilizată cu succes și pentru un alt tip de tumoare. Potrivit lui Lichter, studiile corespunzătoare asupra tumorii cerebrale a copilului sunt deja în curs.

• În al doilea rând, la sfârșitul proiectului mamut, ar trebui să fie posibil să existe markeri de prognostic molecular disponibili pentru fiecare tip de tumoră individual, pentru a putea lua cea mai individuală decizie de terapie adaptată la risc pentru fiecare pacient.

• În cele din urmă, se speră că vor fi disponibili markeri predictivi precise pentru a evita supra-terapia sau tratamentele ineficiente - așa cum se întâmplă adesea cu chimioterapia. Lichter: „De exemplu, în tratamentul neoadjuvant al unor carcinoame, în prezent suntem corecți în 70 până la 80 la sută din cazuri în prezicerea răspunsului la o terapie. Dar nu pentru fiecare al cincilea pacient bolnav de cancer. Ne așteptăm la stratificări mai bune din indicii moleculare. "

Potrivit lui Lichter, grupurile de pacienți care par să aibă un profil identic al tumorilor lor vor deveni mai mici ca urmare a noilor descoperiri. Acest lucru va deveni sigur o problemă atunci când ne gândim la studii clinice. Cu toate acestea, acest lucru nu înseamnă că trebuie să îți treci propria terapie individuală pentru fiecare pacient. Principiile de terapie cuprinzătoare pentru anumite grupuri de pacienți vor continua să existe.

Lichter: „Nu trebuie să avem propria noastră terapie pentru fiecare 20, 50 sau 100 de mutații”. Ar putea fi suficient dacă puteți acționa împotriva a două sau trei modificări și a combina proceduri diferite. Acest lucru a fost demonstrat prin terapii moleculare aplicate, cum ar fi anticorpul trastuzumab la pacienții cu cancer de sân, cu o amplificare a oncoproteinei Her 2. Fiecare al patrulea are amplificarea. Dar doar o treime dintre femeile care beneficiază de beneficiile de droguri. Celelalte două treimi nu. Deci, trebuie să căutați schimbări suplimentare pentru a trata chiar mai specific. „Doar atunci când avem o imagine completă a biologiei unei tumori o putem trata în mod optim”.

Harta cancerului fără puncte clinice de referință
„Informații foarte importante despre multitudinea de gene mutante din diferitele tumori” așteaptă prof. Dr. med. Peter Schlag din Berlin, director al Charitй Comprehensive Cancer Center (CCCC), din proiectul genomului. Dar, din punctul de vedere al clinicianului, el ar fi dorit ca aspectele clinice să fi fost luate în considerare mai mult. Ce stadii tumorale sunt asociate cu care mutații? Ce procese de semnal din tumoare rezultă din aceasta? Creați o hartă a cancerului fără puncte clinice de referință pentru răspunsul terapeutic sau tendința bolii tumorale individuale respective de a reapărea.

Este o rușine, spune Schlag, că pe baza unei astfel de hărți cuprinzătoare nu se încearcă în același timp să se utilizeze mutațiile într-un model de simulare matematică a proceselor biologice celulare rezultate pentru planificarea tratamentului pacienților cu tumori individuale.
Ingeborg Bцrdlein